组蛋白去乙酰化酶Sirt1/Sirt6在动脉粥样硬化内皮炎症反应的作用及机制研究

Recent studies indicated that the synergism of Sirt1 and Sirt6, members of sirtuins family, is closely related to the pathogenesis of atherosclerosis (AS). Our previous studies found that Sirt1 regulated vascular endothelial inflammation by deacetylating NF-κB in AS. However, the underlying molecular mechanisms of Sirt6 in the regulation of vascular endothelial inflammation in AS and its relationship with Sirt1 are unclear. Therefore, we hypothesize that Sirt6 regulates vascular endothelial inflammation by deacetylating its target proteins in AS, and the mechanism is related to Sirt1. The inflammatory related targets of Sirt6 in AS are derived from the determination using the GeneChip technology. The effects of Sirt6 on inflammatory factors CD40, CRP and nuclear factors NF-κB, FoxOs are determined in vivo and in vitro. Further, we study whether Sirt6 regulate inflammation directly or not by deacetylating NF-κB. And Sirt6 related acetylation sites on histone H3 will also be clarified. Finally, we performed to elucidate the relationship between Sirt6 and Sirt1. The study provides new drug targets and theoretical bases in AS.

新近报道：Sirtuins蛋白家族成员Sirt1和Sirt6协同参与动脉粥样硬化（AS）的发生。课题组发现：Sirt1通过去乙酰化NF-κB调控AS中内皮炎症因子CD40等，但Sirt6对内皮炎症因子的作用和机制以及与Sirt1关系仍不清楚。因此我们假设：Sirt6通过去乙酰化作用调节AS中内皮炎症反应并与Sirt1有关。本研究运用基因芯片技术筛选Sirt6调控的差异基因；结合筛选信息和AS模型，探讨Sirt6对筛选的差异基因和炎症因子CD40、CRP作用，揭示AS过程中Sirt6对内皮炎症的调节作用；进而研究Sirt6对核转录因子NF-κB、FoxOs等影响，阐明其机制是直接通过核转录因子NF-κB等去乙酰化修饰，还是通过其靶基因启动子区的组蛋白H3去乙酰化发挥作用；再通过Sirt6与Sirt1关系研究，明确Sirt6对内皮炎症的作用是否受Sirt1调节，为AS防治提供新药物靶点和策略。

新近报道：Sirtuins蛋白家族成员SIRT1和SIRT6协同参与动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）的发生发展，但SIRT1和SIRT6对血管炎症的作用和机制，以及 SIRT1与SIRT6的关系仍不清楚。本项目运用新西兰家兔、ecSIRT6-/-小鼠、血管内皮和外膜成纤维细胞，在整体和离体水平，分别研究了组蛋白去乙酰化酶SIRT1和SIRT6对AS过程中血管细胞炎症的影响以及药物烟酸和羟基酪醇醋酸酯的作用，并对其相关的信号通路进行了研究，获得了预期的结果。在血管内皮细胞中发现，SIRT1部分通过调控CD40抑制LPS诱导的血管内皮细胞NLRP3炎症小体的激活；在血管内皮细胞和ecSIRT6-/-小鼠中发现，SIRT6可以抑制血管内皮炎症，进一步研究其机制发现，SIRT6可以通过升高NRF2磷酸化水平来抑制炎症。而在血管外膜成纤维细胞中发现，SIRT1和SIRT6可以通过Akt/ROS通路抑制TNF-α诱导的血管外膜成纤维细胞中炎症因子表达，同时我们发现SIRT1和SIRT6存在相互作用。此外，烟酸可以通过激活SIRT1抑制血管炎症反应，并且羟基酪醇醋酸酯通过SIRT6介导的PKM2调控血管炎症反应。在研究的过程中，我们获得了新的、有意义发现，SIRT6不仅影响血管细胞炎症，还可以抑制平滑肌细胞的增殖迁移。.以上研究结果已发表了15篇SCI论文、2篇中文综述，另有3篇SCI论文正在修稿过程中，并已申请了4个专利。参加了10次国内外学术会议，共发表了15篇会议论文/摘要。培养了2个博士研究生和2个硕士研究生。该研究不仅为sirtuins对动脉粥样硬化过程中炎症的调节提供依据，而且阐明了其调控的相关机制，为心血管疾病药物筛选和研究提供了方向。