组蛋白去乙酰化酶SIRT1对于心肌肥厚的影响及机制研究

Heart failure is frequently preceded by ventricular hypertrophy, and ventricular hypertrophy, is a major predictor for progressive heart disease and an adverse prognosis. SIRT1, a type III histone deacetylase, has been shown to regulating stress resistance, inflammation and cellular survival. However, the role of SIRT1 in cardiac hypertrophy and heart failure remains unknown. Our preliminary data showed that SIRT1 is downregulated in human hypertrophic samples, suggesting a possible function for SIRT1 in heart disease. The project is divided into two parts. In the first part, both cardiac-specific sirt1-deficient and cardiac-specific sirt1 transgenic mice will be used to investigate the role of SIRT1 in cardiac pathological and molecular analyses including cardiac hypertrophy, imflammation, apoptosis and fibrosis induced by aortic banding (AB) or Angiotensin II infusion. In the second part, isolated primary cardiomyocytes and cardiac fibroblasts will be used to investigate the underlying molecular mechanism involving in the process of cardiac remodeling. Thus, this study will provide new insights into the molecular mechanism of cardiac hypertrophy and a potential target for the prevention and therapy in modulating cardiac hypertrophy and heart failure.

心肌肥厚导致心力衰竭，对于心力衰竭的发生起到关键作用。SIRT1 是III类组蛋白去乙酰化酶，具有抗炎，抗氧化和促进生存作用，但在心肌肥厚中作用及机制还不清楚。本项目组前期的初步研究发现SIRT1参与心肌肥厚的发生发展。本研究分为两部分，第一部分是运用SIRT1心脏特异性敲除小鼠及转基因小鼠研究SIRT1对主动脉缩窄和血管紧张素II诱导的小鼠心肌肥厚、炎症、凋亡以及心肌纤维化的影响及其分子机理。第二部分是分离原代心肌细胞或心肌成纤维细胞，运用分子生物学技术在细胞水平探讨SIRT1对心肌细胞肥大、心肌细胞凋亡以及心肌成纤维细胞增殖、胶原合成的作用以及其可能的分子机制。力图明确SIRT1对心肌肥厚及纤维化的影响，阐明该基因对心肌肥厚、炎症、凋亡以及纤维化作用的分子机制，为心肌肥厚及其诱导的心衰的防治提供新的药物治疗靶点。

心脏疾病是危害人类生命健康最严重、最普遍的疾病之一。我国心脏疾病的发病率和死亡率呈逐年上升趋势，探索心脏疾病的发病机制具有十分重要的科学价值。而心肌肥厚导致心力衰竭，是评价心脏功能重要的指标。SIRT1 是 III 类组蛋白去乙酰化酶，具有抗炎，抗氧化和促进生存作用，本项目运用 SIRT1 心脏特异性转基因小鼠等阐明了SIRT1能够去乙酰化心肌肥厚相关的转录因子Nkx2.5，参与保护心肌肥厚和改善心脏功能。反过来，转录因子Nkx2.5能够促进组蛋白去乙酰化酶SIRT1的表达，提示SIRT1是一个重要的维持心脏的稳定因子。因此，此研究为心脏疾病的防治提供新的潜在靶点。此外，在项目执行过程还发现衰老降低了SIRT1的表达，而能量限制增加SIRT1的表达，进一步确定了SIRT1在心血管疾病的发生发展中具有广泛的保护效应，提升了本项目的科学意义。本项目按照计划完成任务。研究成果主要以论文形式体现，在 SCI 杂志上发表文章发表SCI文章23篇，其中影响因子大于 5 的研究论文11 篇，其中有3 篇影响因子大于 10。