Oct4与Nanog共表达对乳腺癌干细胞EMT的影响及作用机制

乳腺癌的复发和转移是患者死亡的主要原因，但导致复发和转移的因素和机制不清。上皮间质转化（EMT）被认为是肿瘤转移的起始过程，且EMT与乳腺癌干细胞相关。我们在前期工作中发现Oct4及Nanog在EMT化乳腺癌细胞中表达上调，且在EMT化的乳腺癌干细胞中共表达。我们假设Oct4和Nanog可能调控乳腺癌细胞的EMT和转移，且可能为阻断乳腺癌转移潜在靶点。本研究以乳腺癌手术标本、乳腺癌细胞系、乳腺癌小鼠转移模型为研究对象，研究Oct4和Nanog在临床乳腺癌手术标本和乳腺癌干细胞中的表达与临床乳腺癌转移的相关性；通过干预Oct4和Nanog的表达，证实Oct4和Nanog调控乳腺癌干细胞的EMT和转移及调控机理。并且应用特异的siRNA在体内阻断Oct4和Nanog的表达，治疗乳腺癌干细胞诱导的乳腺癌形成和转移，而证明Oct4和Nanog是治疗乳腺癌转移的新标靶。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，虽然近年来乳腺癌分子分型的建立和抗肿瘤综合治疗手段的改进增加了乳腺癌患者的生存率，但乳腺癌的复发和转移仍常发生，是乳腺癌患者死亡的主要原因。目前乳腺癌复发和转移的机制仍不清楚，极大地阻碍了乳腺癌的治疗进展。所以研究发现新的调控乳腺癌复发和转移的分子，揭示它的调控作用和机制，探索阻断乳腺癌复发和转移的方法，提高乳腺癌患者生存期，是乳腺癌防治中亟待解决的关键性科学问题，也是目前乳腺癌研究领域的发展前沿和趋势。乳腺癌干细胞（Breast Cancer Stem Cells, BCSCs）被认为是乳腺癌发生、复发和转移的始动因素，靶向CSC是乳腺癌研究的新热点。上皮间质转换 (Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT) 被认为是上皮细胞来源的恶性肿瘤细胞获得迁移和侵袭能力的重要生物学过程，是肿瘤转移的起始和必要过程，这一转变受多种基因的调节，已成为当今肿瘤生物学研究的重点之一。Oct-4和Nanog 是乳腺癌干细胞中表达的转录因子是乳腺癌干细胞的分子标志，乳腺癌干细胞与乳腺癌的复发和转移密切相关。我们研究发现Oct-4和Nanog共表达与乳腺癌淋巴结转移，分子学表型，及不良预后相关。Oct-4 and Nanog 共表达可能是乳腺癌患者预后估计的较有价值的生物学标志。进一步研究表明， CD44+CD24- 的乳腺癌细胞具有癌干细胞特性，能在体外培养条件下呈克隆样增值，并对免疫缺陷鼠具有较高的致瘤性；Oct-4 和 Nanog 共表达促进了乳腺癌干细胞间质标志的表达和侵袭力；TGF-β处理后可以诱导乳腺癌干细胞Oct-4 和 Nanog的表达，及间质标志物的表达，并且乳腺癌干细胞中Oct-4 和 Nanog 共同过表达足于维持乳腺癌干细胞的间质特性； 我们的这些数据表明TGF-β/Sma3与Oct-4/Nanog在促进乳腺癌侵袭和转移方面具有协同作用；因此，我们的研究从乳腺癌干细胞的角度，阐明了 Oct-4 和 Nanog对调控乳腺癌EMT和转移的潜在作用。