尼克酰胺核糖对肝纤维化的防治及其代谢机制和对Smads 信号乙酰化调节的分子机制

Activation of stellate cells is one key step in the progression of liver fibrosis, which is accompanied with the loss of lipids. One sensitive indicator of metabolic changes is the ratio of NAD+/NADH. Although increasing intracellular NAD by supplementation of NAD precursors has a lot of beneficial effects, it is still unknown whether this can prevent liver fibrosis. We propose that nicotinamide riboside-a novo NAD precursor, can inhibit stellate cell activation and prevent liver fibrosis. We will explore further the the mechanisms of this effect. We plan to apply gene silencing and knockout techniques in vitro and in vivo to explore, whether nicotinamide riboside can regulate metabolism, stimulate NAD-dependent deacetylase, deacetylate Smad, and inhibit TGFβ-Smad induced transcription of pro-fibrogenic molecules, resulting in the inhibition of activation of stellate cells. This project will clarify the metabolic and molecular targets of the preventive effect of nicotinamide riboside on liver fibrosis. It has great social and economic value.

星状细胞激活是肝纤维化形成的重要环节，有效抑制星状细胞激活是预防肝纤维化形成的关键。星状细胞激活伴随着细胞内的脂质释放，这一过程引起细胞内的代谢改变。NAD+/NADH比值的变化是细胞内多种代谢改变的一个敏感指标。外源性补充NAD能够调节细胞内的NAD+/NADH比值并具有多种生物保护效应，但能否预防肝纤维化仍未知。本课题拟探讨尼克酰胺核糖-食物中天然存在的NAD补充剂，能否抑制星状细胞激活和预防肝纤维化的形成，并探讨其代谢及分子机制。本课题拟利用细胞基因沉默和小鼠基因敲除技术在体内和体外实验深入探讨尼克酰胺核糖能否通过代谢调节，来激活细胞内NAD依赖性的去乙酰化酶，来调节Smad 的乙酰化状态，因此抑制TGFβ-Smad 诱导的致纤维化分子转录并抑制肝星状细胞激活，从而达到预防肝纤维化的目的。本课题将阐明尼克酰胺核糖抑制肝纤维化的代谢和分子靶点，具有重要社会经济学价值。

肝纤维化是酒精或高脂膳食所诱导的代谢性肝损伤的进展阶段，该阶段的损伤仍然是可逆转的。 本研究课题是探讨是否尼克酰胺核糖能够具有预防肝纤维化形成及逆转肝纤维化的目的，并进一步探讨保护机制。 我们采用了四氯化碳诱导肝纤维化模型，探讨了尼克酰胺核糖对肝纤维化的预防效应，以及在肝纤维化形成之后再给予尼克酰胺核糖补充来探讨其逆转肝纤维化作用。结果发现尼克酰胺核糖即可以预防肝纤维化的发生，也可以逆转肝纤维化。 进一步的星状细胞体外实验，探讨了尼克酰胺核糖抗肝纤维化的机制，发现尼克酰胺核糖能够通过升高星状细胞内的NAD 水平，激活SIRT1, 使得SMAD 信号通路分子发生去乙酰化，从而抑制了SMAD信号分子启动胶原合成的过程，抑制了肝星状细胞激活，从而抑制肝纤维化。 本课题的顺利实施，为利用尼克酰胺核糖来保护肝损伤提供了理论依据。 为保健食品的开发提供了思路。