尼克酰胺核糖对酒精性肝病的防治及其代谢和分子机制

Long-term alcohol consumption induces liver steatosis,liver cirrhosis and in some cases liver cancer. There is no effective prevention and treatment of alcoholic liver disease until now. Liver is the major organ to metabolize alcohol.One major metabolic disturbance in liver is the change of ratio of NADH/NAD. Whether modulation of the ratio of NADH/NAD by supplying NAD can correct the disturbance of metabolism in liver and prevent alcohol induced liver injury is unclear. We propose nicotinamide riboside found naturally in milk, as a precursor of NAD can protect liver from alcohol induced injuries. We plan to combine cell model, animal experiment and liver sample from progressive alcoholic liver disease patients, applying metabolomics and molecular biology, to assess alcohol induced metabolic changes, oxidative stress, malfunction of mitochondria,MAPK and SIRT signaling pathways.To answer whether NR can protect liver from alcohol induced damage and its metabolic and molecular mechanisms. This research will contribute to the application of NR as a dietary supplement to prevent alcohol induced liver injury, and to the next step clinical application of NR as a treatment in alcoholic liver diseases.

长期大量饮酒导致脂肪肝，进而形成肝硬化甚至肝癌。对酒精性肝病的防治至今仍无有效手段。酒精摄入后主要在肝脏代谢，引起肝内代谢紊乱。肝内NADH/NAD比值升高是酒精摄入后的一主要代谢变化。是否通过补充NAD来纠正NADH/NAD比值能调节酒精引起的肝脏代谢紊乱，从而达到防治酒精性肝病的目的仍不清楚。尼克酰胺核糖（NR）是存在于牛奶中的天然NAD前体。我们假设，膳食添加NR能补充肝内消耗的NAD来调整酒精引起的代谢变化以及防治酒精引起的肝脏病理损伤。本项目拟结合细胞，动物模型，及酒精性肝病病人样品分析，利用代谢组学和分子生物学手段，围绕酒精引起氧化应激，线粒体功能失调，及MAPK和SIRT信号调节，明确NR对酒精性肝病的防治是否与抑制氧化应激，调整肝内线粒体代谢，及对信号调节相关。本课题将为NR作为一种膳食补充剂来防治酒精性肝病提供理论依据，为临床应用NR抗酒精性肝病奠定理论基础。

随着经济发展，脂肪肝及脂质代谢紊乱已经成为中国社会的一个主要健康问题。本课题着重探讨了食物中来源的功效成分对脂肪肝及脂质代谢的调节作用，并探讨了保护作用的机制。我们首先探讨了尼克酰胺核糖（NR)对酒精诱导的脂肪肝的保护作用，发现在动物与细胞模型中，NR都能够显著抑制脂质蓄积，机制研究发现该保护作用是通过调节肝细胞的NAD及能量代谢以及调节SIRT1-PGC1 alpha 信号通路和提高线粒体功能，并进一步调节肝细胞脂质代谢实现的，该部分成果完成了本课题申请时的预期目标。其次我们也探讨了另外一种食物来源的花色苷在酒精诱导的肝损伤中的保护作用及机制，发现花色苷有效抑制了酒精和高脂膳食诱导的肝纤维化形成，保护机制是花色苷激活星状细胞内能量代谢、SIRT1/AMPK/自吞噬信号通路，从而抑制了酒精诱导的肝纤维化发生。另外我们利用花色苷对糖尿病前期人群进行干预实验，发现花色苷能够对糖尿病前期人群的血糖和血脂有一定的保护作用，尤其在基线空腹血糖高或LDL-c 高的人群，作用更加明显。 .本课题对于应用天然食物成分对脂质蓄积及代谢进行调节提供了重要的理论依据。 对于进一步应用NR和花色苷来防治脂肪肝，以及利用花色苷来调节糖尿病人群的代谢提供了有力的参考资料。 对NR 及花色苷对肝脏保护作用的机制研究，将进一步推动NR 和花色苷作为食物中功效成分的应用，促进人群健康。