金属络合物催化的高选择性三氟乙酸酯酮交换反应研究

High selective "Trifluoroacetic ester/ketone exchange reaction" was established via tandem Claisen condensation and Retro-Claisen C-C bond cleavage reaction in the previous work. Enolizable alkyl phenyl ketones react with ethyl trifuoroacetate to afford the trifluoroacetic ester/ketone exchange products (ethyl benzoate and trifluoromethyl ketones), that is quite different from the general Claisen condensation giving β-diketone product. New fluoro-containing carbon skeleton is generated in this reaction, which involves both C-C bond formation and C-C bond cleavage steps. The generation of two useful products and high selectivity make it a valuable procedure. However, a deficiency of relatively narrow tolerance for the functional groups was noticed in such strongly basic condition. In this project, new metal complex catalysts, containing metal salts and ligands, will be designed to realize the catalytic trifluoroacetic ester/ketone exchange reaction at mild conditions (non-basic or slightly alkaline conditions). The contents of the project contain screening of metal salts and ligands, study on the effects and mechanism, optimization of the reaction conditions. Our goal is to obtain more tolerance for the functional groups with maintaining its high reactivity and selectivity. Furthermore, similar reactions will be explored to extend its application. Finally, this procedure will be used to prepare functional trifluoromethyl-containing compounds.

申请人在前期研究中，将Claisen缩合的碳碳键生成反应和逆Claisen缩合的碳碳键断裂反应有效地串联起来，实现了高选择性"三氟乙酸酯酮交换反应"。可烯醇化烷基芳基酮与三氟乙酸酯反应不是得到缩合产物，而是得到酯酮交换产物：芳甲酸酯和三氟甲基烷基酮。该反应涉及碳碳键的断裂与生成，得到新的含氟碳链骨架；它的两种产物都是非常有用的中间体或产品，而且选择性好，很有研究价值。在此基础上，本项目针对现有强碱体系在底物官能团容忍度方面的不足，设计新型金属络合物催化剂，力求在更温和的条件下（非碱或弱碱性），实现催化的高选择性"三氟乙酸酯酮交换反应"。通过筛选金属盐与配体，研究反应影响因素，探讨反应机理，优化反应条件，在保持反应高活性、高选择性的同时，使其具有更大的官能团容忍度，宽的底物适应范围。在此基础上，研究可能的类似反应，在方法学上拓展这类反应的应用范围，并探索将其用于功能性三氟甲基化合物的合成。

含氟化合物在材料、医药、农用化学品领域被广泛应用。以“三氟乙酸酯/酮交换反应”为核心，本项目开展含氟化合物合成方法研究，主要包括：.（1）实现了高选择性“三氟乙酸酯/酮交换反应”。可烯醇化的烷基（至少含有两个非氢原子）芳基酮与三氟乙酸乙酯反应，生成酯酮交换产物，三氟甲基酮（TFMKs）和芳甲酸酯。这一反应不同与经典的Claisen缩合反应，后者生成1,3-二羰基化合物。进一步研究表明：酮与三氟乙酸乙酯的反应结果与底物结构密切相关，较大的烷基引起的空间排斥效应有利于碳碳键的断裂。DFT研究表明：相比Claisen缩合反应途径，酯酮交换途径是动力学有利的。.（2）随后，该反应的底物由烷基芳基酮扩展到异丙基或叔丁基烷基酮，使得生成的酯的沸点更低，高沸点的TFMKs通过减压蒸馏或重结晶的方式分离纯化。此外，还开发了无溶剂反应工艺，通过蒸馏即可分离TFMKs。以上研究大大简化了产物分离，使得这一方法更加实用。.（3）在“三氟乙酸酯/酮交换反应”过程中，经历了碳碳键断裂反应，生成了三氟甲基取代的烯醇负离子。采用三氟甲磺酸酐捕获这一反应中间体，合成了 (Z)-三氟甲磺酸三氟甲基烯基酯。作为一类新型含三氟甲基合成砌块，它可以用于合成结构各异的三氟甲基衍生物，如三氟甲基取代的二芳基烯、烯炔、炔、苯并呋喃等。.（4）研究了钯催化立体选择性还原(Z)-三氟甲磺酸三氟甲基烯基酯的反应，合成了一系列顺反两种构型的3,3,3-三氟丙烯类化合物。在Pd(OAc)2/PPh3催化下，以三乙基硅烷为还原剂，直接氢解，可以选择性地合成(E)-3,3,3-三氟丙烯化合物；以甲酸/三乙胺为还原剂，经消除/氢化途径，可以选择性地合成(Z)-3,3,3-三氟丙烯化合物。.（5）以氯化亚铁为催化剂，实现了含三氟甲基烯烃底物的硼化/脱氟反应,在温和的条件下合成了一系列结构各异的偕二氟烯丙基硼酸酯。生成的偕二氟烯丙基硼酸酯化合物具有较高的反应活性，易于转化为相应的偕二氟烯丙醇、二氟甲基取代的硼酸酯、二氟取代高烯丙醇化合物，并可用于γ-氨基丁酸受体激动剂的制备。