三氟甲基烯基酯不对称转化及其机理研究

Trifluoromethyl alkenyl esters are promising fluorinated building blocks. Bearing easily derived C-C double bond and ester unit, trifluoromethylated alkenyl esters can be used for the synthesis of various trifluoromethyl derivatives, such as diarylethylenes, enynes, alkynes, benzofurans, etc. And the geometrically selective hydrogenation and the regiodivergent azidation were also achieved in our previous study. However, the asymmetric transformation is still waiting for exploring. In this context, the transformation of trifluoromethyl alkenyl esters will be studied in this project. The asymmetric transformation and the mechanism of trifluoromethylated alkenyl esters will be carefully studied, and the application in the synthesis of chiral fluorinated compounds will be explored. The catalytic systems applied to the asymmetric transformation include chiral organic bases and chiral transition-metal-complexes. The contents of the project contain the mechanism and the effects, such as the structures of catalysts, nucleophiles, substrates, solvents, temperature, acid-binding agents, etc. Our goal is to realize the asymmetric transformation of trifluoromethylated alkenyl esters and apply it to the preparation of chiral trifluoromethylated compounds, such as allyl derivatives, heterocycles, and pharmaceuticals.

三氟甲基烯基酯是申请人开发的一类很有发展前途的含氟砌块，其结构中的酯基和碳碳双键均易于转化，可用于结构各异的含氟化合物的合成，如三氟甲基取代的二芳基烯、烯炔、炔、苯并呋喃等。在前期研究中，还实现了其顺反选择性控制的氢化反应和区域选择性调控的叠氮化反应，但未涉及其转化过程的手性控制。在此基础上，本项目拟对三氟甲基烯基酯这一含氟砌块进行深入研究，探索其不对称转化方法，研究其反应机理和手性选择性调控机制，实现其不对称转化，拓展其在手性三氟甲基化合物合成中的应用。实现其不对称转化的催化体系包括手性有机碱和手性过渡金属络合物两类，具体研究内容包括反应机理和影响因素（手性催化剂、亲核试剂、底物结构及其相互之间的匹配性，溶剂、温度、缚酸剂等反应条件）。最终，实现三氟甲基烯基酯的不对称转化，并将其用于手性三氟甲基取代烯丙基类化合物、杂环化合物，以及手性含氟药物的合成。.

由于三氟甲基具有强吸电子能力、高疏水性和高的代谢稳定性，含三氟甲基的化合物广泛应用于医药、农药和功能材料领域。本项目对一系列新型含氟砌块——三氟甲基烯基酯进行了深入的研究，从中筛选出4-芳基-1,1,1-三氟丁-2-烯-2-基乙酸酯作为三氟甲基烯丙基化供体。相比之下，三氟甲磺酸三氟甲基烯基酯反应活性较高，在反应过程中难以进行不对称控制。实现了三氟甲基烯基酯的多种转化，并应用于含氟化合物的合成，具体包括：（1）以4-芳基-1,1,1-三氟丁-2-烯-2-基乙酸酯为三氟甲基烯丙基供体，实现了吡唑啉酮衍生物的不对称三氟甲基烯丙基化，以优秀的区域/对映/非对映选择性和高收率得到三氟甲基烯丙基取代的手性官能化吡唑啉酮衍生物；（2）将4-芳基-1,1,1-三氟丁-2-烯-2-基乙酸酯进一步应用到3-取代-2-吲哚啉酮衍生物的不对称三氟甲基烯丙基化反应中，以高立体选择性和收率实现了C-3位具有三氟甲基烯丙基取代的全碳四元立体中心羟吲哚的合成；（3）在DBU的作用下，以4-甲基吡啶-N-氧化物为氧化剂，4-芳基-1,1,1-三氟丁-2-烯-2-基三氟甲磺酸酯简洁高效地转化为β-三氟甲基-α,β-烯酮化合物，收率良好；（4）以醋酸钯/三苯基膦为催化剂，在无外加碱的条件下，顺利实现了α-三氟甲磺酸三氟甲基烯基酯与芳基硼酸的Suzuki-Miyaura偶联反应，以优良的收率获得三氟甲基取代芳基烯。