廉价金属(Co, Ce)催化烯胺酮选择性合成多取代三嗪和吡咯

Triazine and polysubstituted pyrroles N-heterocycles have a wide range of applications in the field of medicine chemistry. However, the current tandem cyclization synthesis of triazines and polysubstituted pyrroles is limited, and the types of transition metal catalysts are less. The main difficulties are the compatibility of the catalytic system in various bonds construction, the non-selective combination of the catalyst with the active site of the substrate or intermediate and the formation of many by-products. In this project, by means of steric and electronic effect strategies, we will design and synthesize different kinds of enaminone substrates and cheap metal catalysts, and develop highly selective catalytic systems through optimization of reaction conditions. Triazines and polysubstituted pyrrole compounds will be selectively synthesized without need any external oxidants. This project has initially found that 1,2,4-triazine, 3-diazapyrrole and 2,4-dicarbonylpyrrole were obtained from enaminones in the presence of cobalt or cerium in one-pot reaction. Their structures have been confirmed by X-ray crystallography. Based on these preliminary results, the future research will study the effects of substrates, different structures of cobalt or Cerium catalysts, additives, etc. on selectivity of the reaction and develop highly selective catalytic systems for these three N-heterocyclic compounds. We will propose a reasonable reaction mechanism, and apply the methods to the synthesis of drug molecules. Thus, new synthetic methodologies for the synthesis of triazine and polysubstituted pyrroles N-heterocycles will be established, contributing our efforts to the progress in green chemistry.

三嗪和多取代吡咯类氮杂环化合物，在医药领域具有广泛的用途，然而目前三嗪和多取代吡咯的串联环化合成方法有限，过渡金属催化剂种类较少。主要困难有：催化体系在各个键构筑中的兼容性问题；催化剂与底物或中间体活性位点非选择性结合，副产物多的问题。本项目利用立体及电子效应策略，设计合成不同种类烯胺酮底物和廉价金属催化剂，并通过对反应条件的优化开发具有高度选择性的催化体系，无需外源氧化剂，选择性的合成三嗪和多取代吡咯类化合物。本项目已初步发现，以烯胺酮为原料，在钴，铈催化下一锅反应可实现1,2,4-三嗪，3-重氮吡咯和2,4-二羰基吡咯的合成，且三种产物结构已得到X-射线单晶衍射的确认。在此基础上，本项目将继续详细研究底物、不同结构的钴，铈催化剂等对反应选择性的影响，开发出合成这三类氮杂环的高选择性催化体系，并提出合理的反应机理，随后将开发的方法应用于药物分子的合成，推动三嗪及多取代吡咯绿色合成方法学。

氮杂环化合物广泛地存在于天然产物和生物活性分子中，在医药和材料化学领域具有重要的用途。因此，高效绿色的合成氮杂环化合物具有重要的研究意义。烯胺酮是一类重要的有机合成子，具有反应位点多样、易于制备等特点。本项目以烯胺酮作为底物，研究在绿色温和催化体系下，合成各类氮杂环化合物。. 以烯胺酮为底物及内源氧化剂，铜盐为催化剂，与芳基重氮盐发生[4+2]环化反应，一步构建2个C-N键，生成三嗪类化合物。该方法无需外源氧化剂，底物适用范围广，分离收率最高可达88%。机理实验说明此反应不是自由基机理；通过XPS表征对铜价态变化进行研究，结果表明整个催化循环可能涉及铜一价、二价至三价的转化。根据机理实验，提出了涉及1,3-H迁移[4+2]环化反应路径。. 以烯胺酮与重氮酯为原料，在铜盐催化下通过卡宾插入、酯基迁移和环化反应高效合成多取代2-酯基吡咯类化合物。该反应条件温和，无需额外的添加剂，反应底物普适性广。同位素标记实验证明反应经历了1,2-酯基迁移的过程。反应分离得到了1,4-酮醛中间体，并通过X-ray单晶衍射证明了中间体的结构。吡咯产物能够进一步发生卤代、还原、水解等反应得到多种高度官能团化的吡咯衍生物，说明此反应具有一定的应用价值。. 然后我们继续研究以烯胺酮为底物合成各类氮杂环化合物。在碘催化下，以烯胺酮与腙类化合物为底物，通过调控反应温度，选择性合成哒嗪及四氢哒嗪类氮杂环化合物。在电化学催化下，烯胺酮与磺酰肼反应，通过合理的调控电化学反应条件，实现了全取代吡唑和三取代吡唑类化合物的高效选择性合成。在光催化室温下，以氧气作为绿色氧化剂及氧源，烯胺酮可以通过苄位活化及分子内环化反应，生成噁唑类衍生物。另外，在本项目支持下，我们还对卡宾插入反应进行了研究，在绿色温和催化体系下，实现了碳–碳及碳–杂原子键的构筑。. 项目执行期间共发表论文15篇，申请中国发明专利4件，授权发明专利2件。