超声响应高分子囊泡的合成与响应机理研究

Stimuli-responsive polymer vesicles have attracted growing attention in the field of macromolecular self-assembly and nanomedicine, but getting applications in clinic is still a challenge. In the present project I propose to synthesize a series of polypeptide-based ultrasound-responsive block copolymers imparted with tumour-targeting moieties, with the aim to prepare water-dispersible, biocompatible, biodegradable, cancer-targeting and non-cytotoxicity polymer vesicles for cancer-targeted controlled drug delivery. Ultrasound-responsive homopolymers, polypeptides and coil-comb-coil copolymers will be synthesized and self-assembled into vesicles for investigating the mechanism of ultrasound responsiveness. The rational engineering of the above mentioned multifunctionalities into the ultrasound-responsive polymer vesicles is based on several important scientific issues related to organic synthesis, polymer synthesis, macromolecular self-assembly, cancer therapy, and nanomedicine, which might stimulate emerging and interdisciplinary research field.

刺激响应型高分子囊泡是很有发展潜力的智能药物载体，但在面临临床应用时遇到了瓶颈。与传统的光、热、电、磁等物理控制方式不同，本项目提出利用临床上广泛应用的超声来控制高分子囊泡的药物释放。首先设计合成超声响应聚合物并自组装形成囊泡，然后重点研究超声响应机理。采用可生物降解的聚谷氨酸和聚赖氨酸后修饰策略在其侧链引入超声响应基团，并兼顾囊泡的肿瘤靶向性、可“升级”性等特点。通过设计超声响应均聚物、共聚物、梳状聚合物囊泡，研究聚合物结构对囊泡超声响应的影响；通过控制自组装条件来研究囊泡膜结构对超声响应的影响；通过改变超声参数，研究超声频率、时间、温度等对响应性能的影响。在此基础上，深入分析并阐明高分子囊泡的超声控释机理，为设计新一代超声响应高分子囊泡提供理论支撑，并为设计制备新的面向临床应用的高分子纳米载体材料奠定重要基础。

超声响应聚合物纳米粒子是具有前景的药物载体，然而此前关于超声响应的起源尚不明确。在该项目资助下，我们揭示了聚合物纳米粒子本征的超声响应性起源于它们的热力学亚稳态，可通过控制自组装温度（Ts）和溶剂来调节超声响应性；阐明了超声响应性的表达在动力学上与共聚物疏水链段的运动能力有关，可通过提高超声测试温度（Tu）来提高超声响应的速率。在此基础上，构筑了一种新型超声响应高分子囊泡，具有优异的内体逃逸能力。在超声刺激下，药物加速释放，显著提高肿瘤治疗效果（超声治疗组离体肿瘤质量仅为对照组的5%）。总之，本项目的研究成果揭示了聚合物纳米粒子超声响应性起源和调控因子，对设计、构建超声响应药物载体具有重要的指导意义。.在该项目支持下，以同济大学为第一单位总共发表通讯作者论文37篇，参与撰写专著1部。其中，以第一标注在Nano Lett., ACS Nano, Chem. Sci., Mater. Horizon, J. Controlled Release, ACS Macro Lett., Biomacromolecules, Sci. China Chem.等期刊发表论文16篇，以第二标注在JACS, Adv. Mater., Adv. Func. Mater., Biomaterials, Macromolecules, CCS Chem.等期刊发表论文17篇，以第三标注在Chem. Soc. Rev.等期刊发表论文4篇。申请中国发明专利7项，已授权1项。.应邀参加学术会议88次，在国际会议上作邀请报告37次，国内会议上作邀请报告49次。项目负责人荣获国家杰出青年科学基金、国家科技进步二等奖（3/15）、第十五届“挑战杯”上海市特等奖和全国二等奖优秀指导教师、中国复合材料学会优秀博士学位论文导师、中国化学会高分子科学创新论文奖、同济大学育才奖一等奖、同济大学优秀博士和硕士论文导师、上海市育才奖、中国侨界贡献奖一等奖、同济大学首届“卓越”研究生导学团队标兵、同济大学“十三五”科研工作先进个人等荣誉13项。