自组装制备诊疗一体化聚合物囊泡

Polymer vesicles have attracted growing attention in the field of macromolecular self-assembly and nanomedicine, but getting multi-functionalization is still a challenge. In the present project I propose to synthesize amphiphilic and/or pH-responsive block copolymers imparted with tumour-targeting folic acid moieties, with the aim to prepare water-dispersible, biocompatible, targeting and non-cytotoxic polymer vesicles for ultra-sensitive MR imaging and simultaneously controlled drug delivery. On the one hand, superparamagnetic iron oxide nanoparticles can be in situ precipitated on the vesicle membrane or the inner coronas to afford superparamagnetic polymer vesicles with high T2. On the other hand, gadolinium (Gd) will be incorporated into the pH-responsive vesicles by the chelating of Gd within the polyamine membrane or the inner coronas for enhanced T1 MR imaging and anti-cancer drug delivery. The asymmetrical polymer vesicles are proposed as the ideal candidate for the preparation of multi-functional polymer vesicles. The engineering of polymer vesicles for theranostics (a combination of diagnostics and therapy) is based on several important scientific issues related to organic synthesis, polymer synthesis, macromolecular self-assembly, MR imaging and biomedicine, which might stimulate the emerging and interdisciplinary research field.

聚合物囊泡在近来有很大进展，但是在其多功能化方面依然存在很多挑战。本项目将合成对癌症靶向的含叶酸的聚合物，运用大分子自组装制备符合水溶性、生物相容性、靶向性、无毒或者在使用浓度范围内低毒性、载药、磁共振成像造影等要求的多功能聚合物囊泡。本项目创造性提出了用不对称聚合物囊泡制备新型磁共振造影剂的构想，将造影剂螯合在囊泡膜中或者囊泡膜内表面上，实现低剂量、高弛豫率、载药等目的，达到诊疗一体化的要求。一方面，利用不对称囊泡膜内表面上羧基与铁离子的作用，原位生成超顺磁性氧化铁纳米粒子，制备具有高横向弛豫率T2 磁共振成像造影囊泡。另一方面，利用囊泡膜上或者囊泡膜内表面聚多胺与顺磁性钆的螯合作用，制备T1 磁共振成像造影囊泡。本项目综合了有机合成、高分子合成、大分子自组装、磁共振成像、生物医学等多领域背景，具有高度学科交叉性和创新性，对制备新的纳米生物医药材料、拓展新的交叉学科研究领域具有重要意义。

癌症的早期诊断和治疗是医学难题之一，主要原因在于缺乏高灵敏度的诊断方法和有效的治疗手段。同时，癌症诊疗一体化还存在MRI造影剂灵敏度不够、水溶性差、血液循环时间短、靶向性差、毒副作用大等问题。. 本项目由嵌段共聚物自组装形成的多功能囊泡作为一种新手段来有望解决上述问题，实现对癌症的精确诊断和靶向药物输送，达到诊疗一体化效果。该项目基本按照原计划执行。我们设计了一系列不同性质的多功能聚合物囊泡，集肿瘤靶向基团、磁共振成像造影剂、抗癌药物于一体，研究其在磁共振成像和药物载体中的应用。.2014年，我们报道了同时包载T1磁共振成像造影剂BSA-Gd和抗癌药物囊泡。随后，提出了不对称囊泡作为药物载体的概念。2015年，设计了一种具有肿瘤靶向、高效T1造影（r1值达42.39 mM-1s-1）、高效载药的可生物降解不对称聚合物囊泡，显著提高了肿瘤检测效果和抗肿瘤效果。之后，又将四氧化三铁造影剂引至囊泡中，制得可同时用于T2磁共振成像造影和药物运输的诊疗一体化囊泡。同时，针对肿瘤干细胞，还研制出了一种EpCAM抗体修饰且同时包载siRNA和抗癌药DOX·HCl的靶向型聚合物囊泡。2017年，我们开发了一种新的诊疗一体化聚合物囊泡，可同时用于磁共振成像和化疗，其T2弛豫率高达611.6 mM-1s-1。体外和体内实验均证实微量造影剂即可表现出优异的MRI造影效果。我们还进一步分析了囊泡具有超高弛豫率的原因，为设计更高效的磁共振成像造影剂提供了理论基础。随后，我们设计了可“呼吸”糖的高分子囊泡并提出“以糖治糖”的糖尿病治疗新策略。相关研究成果在JACS等著名期刊发表。. 以通讯作者在JACS, Adv. Mater., ACS Nano, Prog. Polym. Sci., Chem. Soc. Rev., Biomaterials，ACS AMI，Macromolecules, Biomacromolecules等著名期刊发表了标注该项目基金号的SCI论文38篇，被引超600次，其中1篇为ESI热点论文，3篇为ESI高被引论文。获发明授权专利8项，会议邀请报告24次，获国家科技进步二等奖（3/15），挑战杯上海市特等奖和全国二等奖，中国化学会高分子科学创新论文奖，中国复合材料学会优秀学位博士论文奖等。