神经中间丝蛋白a-internexin在胰腺内分泌肿瘤的表达和调控机制以及意义

散发性胰腺内分泌肿瘤发生的分子机理尚未阐明且缺乏鉴别肿瘤良恶性和判断预后的分子标志物。我们前期研究发现a-internexin蛋白在多种胰腺内分泌肿瘤中表达上调，而对照的胰腺组织中不表达。我们发现该基因的表达与启动子去甲基化密切相关，该蛋白在肿瘤表达与否和患者的生存率显著相关。这些结果未见国内外文献报告。本项目旨在研究 a-internexin基因是否为鉴别胰腺内分泌肿瘤良恶性和判断预后的分子标志物。拟采用免疫组化和免疫印迹方法测定至少350例肿瘤组织和70例以上的对照胰腺组织，明确肿瘤中a-internexin是否高表达。在肿瘤组织中定量测定启动子甲基化并用染色质免疫沉淀测定组蛋白乙酰化，探讨该基因在肿瘤中表达的表观遗传学机制。 将实验结果和临床病理资料进行相关分析，随访大部分病人，明确a-internexin基因是否为鉴别胰腺内分泌肿瘤良恶性、判断该类肿瘤预后的分子标志物。

本课题按计划且高质量完成,。项目的主要结果是： 1、a-internexin (又称神经中间丝蛋白NF-66)在肿瘤组织的表达下降或缺失和胰岛素瘤的恶性以及肿瘤转移显著相关, 相应的结果发表在2012年中华胰腺病杂志(刘贝 等 神经中间丝蛋白NF-66与胰岛素瘤良恶性的关系 中华胰腺病杂志 2012; 12:89-91)。 2、a-internexin (INA)在胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine tumors, PNETs ) 中的表达下降或缺失和肿瘤的恶性、转移和复发显著相关。 尤为重要的是该蛋白表达下降和患者总体生存率下降显著相关, 是一个独立的判断PNETs 患者预后的标志物。 3、 探讨了a-internexin 的表达调控机制, 明确在启动子(-107～+96 nt) 区域的甲基化和该基因表达密切相关, 在PNETs 组织中, 该基因启动子甲基化和该基因表达显著相关。 . 上述研究结果目前国内外均无文献报道, 且有潜在的临床应用价值。 第二、第三部分的结果已被内分泌领域最权威的杂志之一 J Clin Endocrinol Metab (JCEM)所接收, 该杂志sci 影响因子 6.43。 论文已经在线发表, DOI: http://dx.doi.org/10.1210/jc.2013-2874 . 三位论文评阅人均给予很高的评价, 第一位评阅人认为是very interesting new prognostic marker described which could be useful in clinical management of these patients; 第二位评阅人认为 Results are indeed interesting suggesting an important protective mechanism of this marker; 第三位评阅人认为This is a fascinating study on a potentially useful marker <alpha>-internexin in the diagnosis and for the prognosis of pancreatic neuroendocrine tumors.