雌激素相关受体γ（ERRγ）在三阴性乳腺癌化疗耐药中的作用及机制研究

Triple negative breast cancer (TNBC) patients do not benefit from endocrine therapy and show a poorer prognosis than patients with ER-positive tumor because endocrine and targeted therapy has no significant clinical effect. Chemotherapy is the major treatment approach for TNBC. Once the occurrence of chemoresistance, TNBC patients have no candidate drugs, which lead to the prognosis is extremely poor. It is an urgent need to explore new targets and therapy methods to elevate the drug sensitivity of chemoresistance TNBC patients. Our previous studies revealed that estrogen related receptor (ERR) trigger the development of TNBC cells, and found that the expression of ERRγ is significantly increased in TNBC chemoresistant cell lines. Furthermore, the inhibitor or si-ERRγ can significantly increase the doxorubicin (DOX) and Taxol sensitivity of TNBC chemoresistant cell lines. This might be due to that ERRγ can regulate ABCB1 and miR-200b and form complex with NF-κB in TNBC chemoresistant cell lines. The present study proposal will ensure that ERRγ mediates the chemo-sensitivity of TNBC cells, investigate its up and down stream signaling, and then evaluate the feasibility to treatment chemoresistant TNBC on the basis of targeted ERRγ. Our study will break our cognitive limitation that there is no drug target for chemoresistant TNBC treatment and afford new approach to therapy TNBC.

三阴性乳腺癌(TNBC)无法实行靶向及内分泌治疗，与其他亚型乳腺癌相比恶性度最高。传统化疗是其主要治疗手段，患者一旦发生耐药则面临无药可治的恶性局面，预后极差。针对TNBC耐药分子机制寻找相应的逆转途径及治疗靶点已成为亟待解决的关键科学问题。我们前期研究证实雌激素相关受体（ERR）在TNBC发展中起重要促进作用，发现其亚型ERRγ高表达于TNBC耐药株，其敲除或靶向抑制可有效提升化疗敏感性，并初步揭示ERRγ可靶向ABCB1、miR-200b并与NF-κB形成复合体介导耐药，提示其可作为逆转TNBC耐药的重要靶点。本研究拟进一步确证ERRγ介导TNBC化疗耐药的体内外作用，解析其参与化疗耐药的可能下游分子机制，探讨其在TNBC耐药过程中的高表达、共激活及转录上调机制，并系统评价以其为靶点提升TNBC化疗敏感度的可行性，以期为克服TNBC临床耐药提供了新的具有重大潜力的作用靶点和治疗策略。

三阴性乳腺癌(TNBC)无法实行靶向及内分泌治疗，与其他亚型乳腺癌相比恶性度最高。传统化疗是其主要治疗手段，患者一旦发生耐药则面临无药可治的恶性局面，预后极差。针对TNBC耐药分子机制寻找相应的逆转途径及治疗靶点已成为亟待解决的关键科学问题。.本研究在前期研究的基础上，进一步确证了雌激素相关受体（ERR）在多种TNBC耐药株中显著高表达，而靶向抑制ERRγ可显著恢复肿瘤细胞化疗敏感性，确证了ERRγ介导肿瘤细胞化疗耐药作用。ERRγ通过上调ABCB1和促进脂肪酸氧化，介导肿瘤细胞化疗耐药。具体机制为ERRγ可直接与ABCB1的启动子结合，提高其转录水平；耐药肿瘤细胞中ERRγ与p65的相互作用也会增强ABCB1的转录。此外，ERRγ可通过调节脂肪酸氧化的限速酶Cpt1b，促进耐药肿瘤细胞的脂肪酸氧化。此外，发现m6A 在肿瘤耐药细胞株中上调，并促进了ERSSG mRNA 前体的剪接以提高其表达，从而解析了ERRγ介导肿瘤细胞化疗耐药中的高表达及上游调控机制。进一步通过裸鼠移植瘤模型实验证实了ERRγ可通过调节P-gp和Cpt1b来调节体内化疗耐药，表明m6A/ERRγ/P-gp-Cpt1b轴参与了肿瘤细胞的体内进展和化疗耐药。临床证据证实m6A/ERRγ轴与TNBC耐药及恶性进展相关性。.本研究结果确证了ERRγ在肿瘤细胞化疗耐药中起介导作用，详细解析了其参与化疗耐药的上下游机制，发现靶向抑制ERRγ可显著恢复肿瘤细胞化疗敏感性，为临床克服化疗耐药提供了新的具有重大潜力的作用靶点。在本项目的资助下，共在Nat Commun、Nucleic Acid Res等知名SCI期刊发表论文17篇，其中IF大于10分9篇。同时，项目负责人先后获得中国药理学会-施维雅青年药理学家奖（2019）、中国药学会-以岭生物医药奖青年奖（2019）、中国药理学会青年药理学家奖（2018）等荣誉。