氟维司群逆转雌激素受体阴性乳腺癌多药耐药及其机制研究

Fulvestrant, a new type of pure ER antagonist, is a new treatment option for postmenopausal women with advanced breast cancer. In our previous study, we found that fulvestrant could dramatically reverse the resistance to paclitaxel in ER-negative multidrug resistant breast cancer cell lines. In the present study, we will further certify that fulvestrant could reverse drug resistance in ER-negative breast cancer cells, and reveal the potential mechanisms. These will provide theoretical basis for extending the applications of fulvestrant in clinic, and develop a potentially effective strategy to reverse multidrug resistance in ER-negative breast cancer.

氟维司群是一种新型选择性雌激素受体（ER）下调剂，临床上主要针对ER阳性的绝经后乳腺癌晚期患者进行内分泌治疗。本项目前期研究发现氟维司群在体外可有效逆转ER阴性乳腺癌耐药细胞对紫杉醇的耐受。在此基础上，本项目将进一步研究氟维司群体内外逆转ER阴性乳腺癌多药耐药的作用，并探讨其逆转肿瘤耐药的作用机理。这将为拓展氟维司群的临床应用提供理论依据，为临床逆转ER阴性乳腺癌多药耐药提供新的有效途径。

氟维司群（Fulvestrant，ICI 182,780）是一种新型选择性雌激素受体拮抗剂，能选择性降解雌激素受体，从而阻断雌激素与受体结合，已用于临床治疗雌激素受体阳性乳腺癌患者。前期工作中，我们研究发现氟维司群不仅可以逆转雌激素受体介导乳腺癌对紫杉醇和长春新碱类药物耐药，还可以逆转雌激素受体阴性乳腺癌细胞的对紫杉醇的耐药。本项目顺利完成了原定的各项研究计划，实现了原定的研究目标，进一步研究氟维司群逆转肿瘤耐药的作用，开展体内外实验评估氟维司群的化疗增敏作用，证实了氟维司群在体内外均可显著增强化疗药物对雌激素受体阴性乳腺癌耐药细胞的杀伤作用。同时，阐明了氟维司群逆转肿瘤耐药的作用机制是通过抑制Ｐ－ｇｐ功能从而实现肿瘤耐药逆转作用。此外，我们还发现氟维司群能促使阿霉素到达细胞核的作用靶点位置,这可能是氟维司群逆转乳腺癌细胞耐受阿霉素的另一种潜在机制。因此，本项目的研究成果表明氟维司群不仅能调节乳腺癌细胞雌激素受体介导的信号通路，用于雌激素受体阳性乳腺癌患者内分泌治疗；还可以逆转P-gp介导的多药耐药，用于雌激素受体阴性乳腺癌多药耐药的逆转治疗。这为临床应用氟维司群治疗转移性和进展期乳腺癌提供新理论依据。