雌激素相关受体α（ERRα）在三阴性乳腺癌（TNBC）发展及演进中的作用及机制研究

Triple negative breast cancer (TNBC) is characterized by estrogen receptor (ER) negative, progesterone receptor (PgR) negative and human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2) negative, accounting for 15~20% all breast cancers. These patients do not benefit from endocrine therapy and show a poorer prognosis than patients with ER-positive tumor because endocrine and targeted therapy has no significant clinical effect. Due to its high malignancy, rapid growth and poor prognosis, it is an urgent need to explore new drug targets and therapy method. Estrogen related receptor α (ERRα) is at the crossroads of multiple signaling pathways which can stimulate the tumorigenesis and development of TNBC such as EGFR, IGF-1R, and Wnt/β-catenin. Our recent studies indicated that ERRα can trigger the growth and metastasis of TNBC and promote the formation of breast cancer heterogeneity and its evolution to TNBC, which suggested that it can be a potential treatment target for TNBC. Therefore, the present study proposal will study the effects of ERRα on energy metabolism, cell proliferation, migration and invasion, and evolution to endocrine therapy resistance in TNBC cell lines, investigate its up and down stream signalings, and then evaluate the feasibility to treatment TNBC on the basis of targeted ERRα. Our study will break our cognitive limitation that there is no drug target for TNBC treatment and afford new approach to therapy TNBC.

三阴性乳腺癌(TNBC)是雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2 (HER2)均为阴性的一类乳腺癌，约占全部乳腺癌的15～20％。由于无法实行靶向治疗，TNBC与其它亚型乳腺癌相比有着最差的治疗预后。TNBC的靶向治疗已成为当前乳腺癌领域亟待解决的关键问题。雌激素相关受体α（ERRα）是乳腺癌多条生长信号通路的重要交叉点，我们前期研究表明ERRα能显著促进TNBC的增殖转移与上皮间质化（EMT），提示其可作为TNBC的潜在治疗靶点。本研究拟解析ERRα在TNBC细胞能量代谢、增殖、侵袭转移及向内分泌治疗抵抗型演进过程中的作用与机制，阐明其发生作用的上下游调控分子机制，并系统评价抑制ERRα靶向治疗TNBC的效果及可行性，以期突破以往认为TNBC无靶可治的传统观念，为TNBC的临床治疗提供新的具有重大潜力的作用靶点和治疗策略。

临床上对于寻求治疗三阴性乳腺癌（TNBC）有效的治疗手段及靶点十分迫切。雌激素相关受体ERRα（ERRα）是核孤儿受体的转录因子，众多研究表明ERRα的表达与乳腺癌患者的预后呈显著的正相关。目前ERRα在TNBC中的作用知之甚少。我们针对ERRα在TNBC中的的生物学作用及分子机制展开了深入研究，发现：1）ERRα特异性抑制或敲除ERRα能够降低TNBC细胞的迁移、侵袭能力。其主要分子机制为ERRα可与FN启动子的结合能力从而调控其表达；2）抑制ERRα能够诱导TNBC细胞通过持续性激活MAPK等信号以及抑制SOD1/2的活性使活性氧（ROS）升高并分别通过下调Bcl-2，上调Bax、Bim，活化caspase3以及上调ATF4/6等的表达诱导TNBC通过细胞线粒体途径及内质网途径发生凋亡，从而抑制TNBC在体内外的增殖；3）体内实验表明XCT-790抑制ERRα可以抑制裸鼠移植瘤的生长和肝转移。临床TNBC患者样本统计分析表明ERRα的表达与淋巴结转移、组织学分级呈显著（P < 0.01）负相关，而与FN及临床预后呈显著（P < 0.01）正相关。以上结果表明ERRα受抑制后可显著阻碍TNBC的发展进程，可作为治疗TNBC的潜在性靶点，而其特异性抑制剂XCT-790具备作为治疗TNBC候选药物的潜质。.相关成果在Nucleic Acid Res、Cell Death Differ等知名SCI期刊发表论文14篇，其中IF大于8分3篇，IF大于5分10篇。项目的延伸内容进一步获得国家自然基金面上项目的支持。项目负责人在资助期间先后获得中国药理学会青年药理学家奖（2018）、中国药学会-赛诺菲青年生物药物奖（2016）、广东省自然科学基金杰出青年基金（2014），“广东特支计划”百千万青年工程拔尖人才等荣誉。