Dischkuhriolin 及 Frondosin 类结构新颖的含七五环系与多环稠合骨架的活性天然产物不对称全合成研究

With potential biological activity, Dischkuhriolin include spiro, bridge ring and the bicyclo skeleton and multiple chiral centers, which brings huge challenges for the total synthesis of this nature product. Marine natural products Frondosins，especially Frondosin A and E exhibit HIV and Interleukin-8 inhibitory activity at the low micromolar level, which is expected to be developed into new drugs for excessive autoimmune disease. Iron-catalyzed Prins cyclization methodology, building [5,7] and [6,7] bicyclo skeleton, is applied into total synthesis of Dischkuhriolinth and Frondosin A-E for the first time. This project provides a simple and efficient strategy for the total synthesis of similar natural products. We use a convergent synthetic strategy during the total synthesis of Frondosins, which will achieve the synthesis of five products of Frondosins through a common intermediate. Based on the total synthesis of frondosins, the research of Dischkuhriolin is taken, during which precursors of D-A reaction were also derived from a common compound. Bicyclo[2.2.1]heptane skeleton and quaternary carbon center will be formed through a intermolecular D-A reaction.

同时拥有螺环、桥环和并环骨架及多个手性中心的复杂天然产物Dischkuhriolin，由于其潜在生物活性和新颖复杂的结构引发了我们的全合成研究兴趣。Frondosin A和E在很低的微摩尔浓度时具有很好的抑制白介素-8(IL-8)的生物活性,有望开发为新型治疗过度自身免疫性疾病的药物。本项目首次将铁催化的Prins环化构筑[5,7]、[6,7]并环骨架方法应用到天然产物Dischkuhriolin和Frondosin A-E的全合成中。在Frondosins的全合成中，采用汇聚式合成策略，通过一个共同中间体实现了Frondosin A-E五个化合物的一条路线合成。并以此为基础进行Dischkuhriolin的全合成研究，通过一个共同中间体的转化得到生源假设的D-A反应前体，并通过分子间的D-A反应一次构筑了二环[2.2.1]庚烷骨架和一个季碳中心。

在三年的项目实施期间，本项目顺利完成了申请书所提交的研究计划，并完成了项目延伸内容三项，在J. Org. Chem.，Synlett.，Tetrahedron等学术期刊上发表论文3篇，会议论文2篇。取得的研究成果概述如下：.1、天然产物Frondosin A的全合成研究：. 基于FeCl3催化的Prins环化构筑七元环的方法学，设计并完成了天然产物(+)- Frondosin A的全合成。.2、天然产物Dischkuhriolin的全合成研究：. 基于FeCl3催化的Prins环化构筑七元环的方法学，为天然产物Dischkuhriolin的全合成研究提出了新的合成策略，并完成了其关键中间体的合成。.3、一锅法构筑苯并吡喃类化合物方法学研究：. 以不同取代基取代的水杨醛、末端乙炔和共轭二烯为起始原料，通过水杨醛炔基化、[4+2]环化一锅法构筑了一系列2-烯基-4-炔基苯并吡喃类化合物，并展现出较好的立体对映选择性（dr>20:1）。.4、天然产物(±)-Murrayazoline 的全合成研究：. 以一锅法构筑苯并吡喃类化合物的研究为基础，为天然产物(±)-Murrayazoline的全合成提出了新的策略，并完成了 其关键中间体的合成。.5、一锅法构筑六元螺环化合物的方法学研究. 以甲酸为催化剂，以不同取代基取代的水杨醛、末端乙炔和共轭二烯为起始原料，通过水杨醛炔基化、螺环化一锅法构筑一系列六元螺环化合物，并展现出较好的立体选择性（dr>20:1）