含巴西木素四环骨架的类天然产物的合成、生物活性及作用机制研究

Natural products are the foundation and source for drug innovation. Brazilin-like natural products are the main bioactive ingredients from traditional Chinese medicine Caesalpinia sappan, which possess the significant anti-tumor activity, and contain the tetracyclic core skeleton of chroman ring and dihydro-indene ring. The studies on synthesis and medicinal chemistry of Brazilin-like natural products have attracted considerable attention of the scientists. In the previous research, we found that the synthetic Brazilin analogues can significantly induce cell apoptosis and cell cycle arrest in a variety of tumor cells, and can effectively inhibit the proliferation of breast tumor stem cells. The project is planning to study the synthesis, biological activity and mechanism of natural-product-like compounds containing the tetracyclic skeleton of Brazilin. Based on the symmetric synthesis method developed our group, the tetracyclic core skeleton of Brazilin will be synthesized, and a series of pharmacophores will be introduced to this skeleton using modern drug design methods. Finally, a library of natural-product-like compounds containing novel Brazilin analogues will be synthesized. On the basis of this library, the extensive antitumor activity and structure-activity relationships of novel compounds will be studied, and their molecular mechanisms on cell cycle, cell apoptosis and inhibition of the proliferation of tumor stem cells will be also studied. The purpose of this project is to discover lead compounds with novel structure and independent intellectual property rights.

天然产物是药物创新的基础和源泉。巴西木素天然产物是中药苏木的主要活性成分，具有显著的抗肿瘤活性，该类化合物的结构含有苯并二氢吡喃环及二氢化茚环的四环核心骨架。巴西木素天然产物的合成及药物化学研究受到了科学家的高度重视。在前期的研究中，我们发现合成的巴西木素类似物能显著地诱导多种肿瘤细胞凋亡和细胞周期阻滞，能有效地抑制乳腺肿瘤干细胞的增殖。本项目拟进行含巴西木素四环骨架的类天然产物的设计合成、生物活性及作用机制研究。在课题组发展的不对称合成方法基础上，合成巴西木素的四环核心骨架，同时结合现代药物设计方法，引入系列药效团，设计合成结构新颖的巴西木素类似物的类天然产物化合物库。在此基础上，对该化合物库进行广泛深入的抗肿瘤活性筛选和构效关系研究，同时探讨该类化合物影响细胞周期和细胞凋亡的分子机制以及抑制肿瘤干细胞增殖的分子机制，以期获得结构新颖、具有自主知识产权的先导化合物。

巴西木素天然产物是中药苏木的主要活性成分，具有显著的抗肿瘤活性，该类化合物的结构含有苯并二氢吡喃环及二氢化茚环的四环核心骨架。巴西木素天然产物的合成及药物化学研究受到了科学家的高度重视。在前期的研究中，我们发现合成的巴西木素类似物能显著地诱导多种肿瘤细胞凋亡和细胞周期阻滞，能有效地抑制乳腺肿瘤干细胞的增殖。. 本项目开展了含巴西木素四环骨架的类天然产物的设计合成、生物活性及作用机制研究。项目以课题组前期发展的合成方法为基础，合成了氮杂巴西木素的四环核心骨架。结合现代药物设计方法，本项目引入了系列药效团，设计合成了4个系列结构新颖的巴西木素类似物化合物库；同时，本项目还设计合成了3个系列结构新颖的类天然产物化合物库；共计250个化合物。在此基础上，进行了广泛深入的抗肿瘤活性筛选、构效关系及作用机制研究，最终获得了一批结构新颖、具有自主知识产权的抗肿瘤活性化合物。. 同时，在构建巴西木素四环骨架过程，本项目发展了一系列含杂环药效团的合成方法学，以及无金属催化/过渡金属催化的C—C偶联反应的合成方法学。特别是，首次发展了一种新颖的无过渡金属催化剂参与的自由基环化串联分子间C(sp3)—C(sp3)偶联反应的合成方法学，实现了一系列苯并呋喃衍生物及异苯并吡喃衍生物的合成。. 本项目为发现类天然产物化合物的抗肿瘤药物候选化合物提供科学依据。