靶向VEGF受体的分子超声成像对小鼠炎性肠病的发病机制及炎症量化的研究

Inflammatory bowel disease (IBD) is a chronic relapsing and remitting inflammation of the digestive tract, which usually needs a long-term treatment including immunosuppressants and immunomodulators. Epidemiology showed incidence and prevalence of IBD are increasing with time in Asia and considerable amount of patients of IBD are children and adolescent. Due to the poor correlation of clinical scores with histological grades of inflammation and significant adverse effects of immunosuppressants and immunomodulators on the growing and developing child and adolescent, radiation free, non-invasive, quantitative methods for regular and accurate monitoring of the disease's activity is of paramount importance. Increased vascular density and upregulation of proangiogenic factors such as vascular endothelial growth factor and it receptors in both serum and inflammatory bowel tissue have been reported in IBD patients compared with healthy controls, suggesting a fundamental role of angiogenesis in IBD. In this project, we will investigate the role of angiognesis in the development of IBD on molecular level using molecular ultrasound imaging targeting to vascular endothelial growth factor receptors(VEGFR), and so that to further assess and monitor treatment of IBD quantitatively.

炎性肠病是一种慢性的反复发作的消化系统疾病，常用的治疗药物有激素及免疫抑制剂等。流行病研究显示该病发病率在我国有显著增长的趋势，由于该病好发于青年及儿童，临床表现与炎症分级相关性较差，而激素及免疫抑制剂的长期应用对生长发育有明显的副作用，因此亟需一种无放射性、无创伤、能准确反映病情并能对药物治疗疗效进行监测的检查方法。与健康人相比，炎性肠病患者病变肠黏膜及黏膜下微血管密度增高，而血清中及炎性肠病组织中以血管内皮生长因子及其受体为代表的血管生成相关因子明显增高，提示血管生成与炎性肠病的密切关系。本项目通过靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）的超声微泡造影剂对血管生成标记物的成像及量化，在分子水平研究血管生成在炎性肠病发生、发展中的作用，进而对炎性肠病进行评估及治疗疗效的监测。

炎性肠病是一种慢性的反复发作的消化系统疾病，好发于年轻人及儿童，常规的治疗药物包括激素及免疫抑制剂的长期应用有明显的副作用，因此亟需一种能够反复应用、准确反应病情并能对药物疗效进行监测的检查方法。目前常用的检查方法包括CT、MRI及肠镜等，但是CT检查有较大的放射性，MRI比较昂贵，而肠镜检查患者承受的痛苦比较大，都不能很好的满足炎性肠病需要长期、反复进行检查的需求。超声应用广泛、无创伤性，相对便宜，没有放射性，具备了作为一种理想的，能够对炎性肠病进行反复、多次检查的影像手段所需的条件，结合靶向生物标记物的分子成像微泡造影剂，有望提高对炎性肠病进行诊断及量化评价的能力。.我们的研究结果显示分子超声结合靶向VEGFR2的微泡造影剂MBVEGFR2在结肠炎组小鼠得到的超声信号明显高于对照组小鼠，也显著高于非靶向造影剂MBControl。靶向VEGFR-2的超声信号与离体标本中的VEGFR-2表达及炎症的分级都有较好的相关性，优于肠壁厚度与炎症的相关性。阻断实验显示VEGFR2抗体可以显著降低靶向VEGFR2的超声信号。同一组小鼠两次靶向超声成像获得的信号具有较好的可重复性。我们的动物实验得到以下结论，第一、在做好肠道准备的前提下，超声可以在炎性肠病小鼠模型中获得较好肠道图像；第二、靶向血管生成标记物的超声微泡成像可以较准确的炎性肠病做出诊断并对其分级，具备进行疗效监测的潜能，为该病的临床个体化诊疗提供了一定的研究基础。目前由于本研究中靶向造影剂的制备工艺局限性，尚不能直接应用于临床，但是为临床应用提供了必要的理论基础，也为我们今后的研究指出了方向。