多取代D-A型环丙烷与芳香醛的[3+2]环加成反应及其在呋喃木酚素合成中的应用

Lewis acid催化的D?A型环丙烷与不饱和体系的环加成反应，因其能够高原子经济性地构建碳环、杂环而备受有机合成化学家的重视，是有机合成化学研究的前沿领域之一。本课题旨在研究含有多个取代基的D?A型环丙烷衍生物与芳香醛的[3+2]环加成反应，优化Lewis acids、溶剂、温度等反应条件；研究取代基的电子效应、空间效应以及环丙烷衍生物的立体构型对反应立体选择性的影响；探索反应机理，实现对反应的立体选择性控制，高立体选择性地构建2,5-二芳基-3,4-二取代四氢呋喃分子骨架。重点在于构建全顺式及2,5-位的两个芳基处于反式的多取代四氢呋喃骨架，并应用于天然呋喃木酚素的立体选择性合成。该课题的成功实施有助于发展多取代四氢呋喃骨架合成方法学；立体选择性合成多种天然呋喃木酚素及其类似物，为新药筛选提供更多的备选分子。具有重要的理论意义和潜在的社会和经济价值。

只有十来年历史的D-A 型环丙烷的环加成反应已被广泛应用于天然产物和复杂多环结构的合成，预示着“D-A 型环丙烷黄金时代”的到来（Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 5504-5523.）。目前研究最多的是2-取代-1,1-环丙烷二羧酸酯的环加成反应。本课题研究2,3-二取代-1,1-环丙烷二羧酸酯的[3+2]环加成反应，并探索其在2,5-二芳基-3,4-二取代四氢呋喃型天然木酚素立体选择性合成中的应用。.一、实现了trans-2,3-二取代-1,1-环丙烷二羧酸二乙酯（trans/cis比>100）、cis-2,3-二取代-1,1-环丙烷二羧酸二乙酯（cis/trans比最高可达20/1）的高非对映选择性合成。.二、研究了：cis-2,3-二取代-1,1-环丙烷二羧酸二乙酯与芳香醛的[3+2]环加成反应，高效率得到2,4-trans-2,5-cis-多取代四氢呋喃衍生物；cis-2,3-二取代-1,1-环丙烷二羧酸二乙酯与异硫氰酸酯的[3+2]环加成反应，高效率构建多取代四氢噻吩骨架，这是环丙烷衍生物的一类新型[3+2]环加成反应；cis-2,3-二取代-1,1-环丙烷二羧酸二乙酯与酮的[3+2]环加成反应，高效构建氧杂螺环化合物；这些研究丰富了环丙烷衍生物的化学。.三、探索利用多取代 D-A 型环丙烷衍生物的[3+2]环加成反应，高非对映选择性获得天然呋喃木酚素的合成路线。cis-2,3-二取代-1,1-环丙烷二羧酸二乙酯与对甲氧基苯甲醛的[3+2]环加成反应，以93% 的产率得到天然呋喃木酚素的前体。但该前体的后续转化很不顺利。我们发现的环丙烷并γ-丁内酯衍生物与C=O的[3+2]环加成反应以及天然呋喃木酚素前体成功脱甲氧羰基化，为天然呋喃木酚素的合成提供了新的思路。主要困难得以克服，利用多取代 D-A 型环丙烷衍生物的[3+2]环加成反应合成一系列天然呋喃木酚素的设想有望取得成功。.四、研究多取代 D-A 型环丙烷衍生物[3+2]环化反应中的副反应：开环/环化串联重排反应。发现Lewis酸可以调控trans-2-苯基-3-苯甲酰基-1,1-环丙烷二羧酸酯的开环方式，AlCl3作用下开环发生在C1与C3之间，五氯化磷作用下在C2与C3之间开环发生Cloke-Wilson 重排。