MicroRNA表达水平及相关基因多态性对拉莫三嗪体内代谢影响的研究

Lamosantrigine (LTG) is widely used in the treatment of epilepsy. The pharmacokinetics of LTG exhibit high interindividual variability which is the problem in its efficacy and safe. Our previous studies showd an association of UGT1A4 142T>G and LTG plasma concentrations, which only partly contributes to the interindividual variabilities of LTG metabolism. Therefore it needs the comprehensive research about the genetic polymorphisms of drug-metabolizing enzymes, transporters and targets to elucidate the individual difference in LTG reaction and disposition. Recently, it is controversial about the effects of the genetic polymorphisms of the major LTG-metabolizing enzymes on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of LTG. MicroRNAs have been demostrated to have an important impact on the expressions of drug metabolic enzymes and transporters. Based on the previous studies, we will widely screen the mutation sites of the promoter and exons of SLC22A1, and assay the SNPs of UGT1A4, UGT2B7, ABCB1, SCN1A, SCN2A and the expression of microRNA, so as to expore their effects on LTG plasma concentration and pharmacoresistance in Chinese patients with epilepsy, determine the factors influencing LTG metabolism, and set up the dose of the drug predction model.

拉莫三嗪（lamosantrigine，LTG）是新一代广谱抗癫痫药物，存在代谢个体差异大，有效性和安全性难预测的特点。本课题组在前期研究中发现LTG主要代谢酶UGT1A4（142T>G）与LTG的血药浓度相关，但该结果仅能很少解释LTG代谢的个体差异。因此有必要对LTG药物代谢和药物效应通路上的转运体、代谢酶和靶基因进行系统研究。目前LTG主要代谢酶遗传多态性对LTG代谢及效应影响尚不完全清晰，而microRNA在药物转运体和代谢酶表达中起广泛的调控作用已引起广泛的关注。因此本课题拟在前期研究基础上系统检测癫痫患者SLC22A1启动子和外显子的SNPs，结合UGT1A4、UGT2B7、ABCB1、SCN1A和SCN2A的主要SNPs和特异性microRNA表达，考察其与LTG血药浓度和药效的相关性。明确具有临床意义的影响因素，建立LTG临床剂量预测模型。

拉莫三嗪（lamosantrigine，LTG）是新一代广谱抗癫痫药物，存在代谢个体差异大，有效性和安全性难预测的特点。本课题组在前期研究中发现LTG主要代谢酶UGT1A4（142T>G）与LTG的血药浓度相关，但该结果仅能很少解释LTG代谢的个体差异。因此有必要对LTG药物代谢和药物效应通路上的转运体、代谢酶和靶基因进行系统研究。本课题主要研究了SLC22A1、ABCB1、UGT1A4、UGT2B7、SCN1A、SCN2A基因多态性及环境因素与LTG、LTGG浓度、LTGG/LTG比值变化的关系； 研究了UGT基因多态性，代谢酶和转运体基因多态性对拉莫三嗪代谢及药物相互作用的影响；并进行了中国癫痫患儿联合应用拉莫三嗪与丙戊酸的群体药动学研究。研究主要发现UGT1A4 142T>G，UGT2B7 -161C﹥T和UGT2B7 802C>T基因型对标准化LTG血药浓度无影响。LTG联合VPA时，LTG浓度与患儿性别、年龄、LTG日剂量、VPA浓度、UGT1A4 142T>G基因型相关。本研究还突破性地分析了UGT1A4 -219C>T, -163G>A和142T>G的单倍体和二倍体，比较野生型CC-GG-TT二倍体患者，突变型CT-AG-TG二倍体患者的标准化LTG血药浓度明显升高。研究还发现钠离子通道基因SCN1A、SCN2A和转运体基因MDR1、SLC22A1对拉莫三嗪血药浓度无显著性影响。本研究利用NONMEM软件建立了癫痫患儿拉莫三嗪及丙戊酸的群体药代动力学预测模型。本研究为LTG临床个体化治疗提供了理论依据。