microRNA表达水平及相关基因多态性对肾移植病人环孢素A浓度的影响

Cyclosporine A is a immunosuppressive, widely used in organ transplantation. As a drug, required TDM in clinical use, cyclosporine A has a narrow therapeutic window and significant pharmacokinetic individual differences. For China, studies have found that its absorption of metabolic related CYP3A5 and MDR1 genetic polymorphism of cyclosporine is caused by a blood drug concentration differences is one of the main reasons. However in recent years the nuclear receptor PXR as CYP3A4, CYP3A5 and MDR1 upstream of the control factors, in drug metabolic enzymes and transport protein expression regulation are being increasingly recognized the important role, PXR literature shows that the genetic polymorphisms of can affect the expression of genes CYP3A4 downstream. And microRNA, as a new hot key, has also been identified in the nuclear receptor, drug metabolic enzymes and transport protein expression on the regulation effects of widely. The research on the basis of previous work specificity of microRNA with different expression and PXR gene polymorphism, more comprehensive research and cyclosporine A blood drug concentration related factors, may set up the dose of the drug prediction equations.

环孢素A是一种广泛应用于器官移植术后的免疫抑制剂，作为在临床使用时需要进行TDM的药物，环孢素A具有狭窄的治疗窗和显著的药动学个体差异。对于中国人群而言，有研究发现与其吸收代谢相关的CYP3A5和MDR1的基因多态性是造成环孢素A血药浓度差异的主要原因之一，本课题是在研究了CYP3A5和MDR1的基因多态性与环孢素A血药浓度关系的基础上，结合特异性microRNA的不同表达及PXR的基因多态性，更全面的研究与环孢素A血药浓度相关的影响因素，以期建立该药的剂量预测方程。其中核受体PXR作为CYP3A4、CYP3A5和MDR1的上游调控因子，在药物代谢酶及转运蛋白的表达调控中的重要作用逐渐被认识，有文献表明PXR的遗传多态性能影响下游基因CYP3A4的表达。而microRNA，作为新的国内外研究热点，也被证实在核受体、药物代谢酶和转运蛋白的表达中起广泛的调控作用。

环孢素A是一种广泛应用于器官移植术后的免疫抑制剂，作为在临床使用时需要进行TDM的药物，环孢素A具有狭窄的治疗窗和显著的药动学个体差异。对于中国人群而言，有研究发现与其吸收代谢相关的CYP3A和MDR1的基因多态性是造成环孢素A血药浓度差异的主要原因之一，本课题是在研究了CYP3A和MDR1的基因多态性与环孢素A血药浓度关系的基础上，结合特异性microRNA的不同表达及PXR的基因多态性，更全面的研究与环孢素A血药浓度相关的影响因素，以期建立该药的剂量预测方程。课题组采用回顾性研究的方法分析术后稳定期病人的血药浓度情况，用PCR-RFLP的方法检测病人CYP3A、MDR1和PXR常见等位基因突变位点的基因多态性，研究基因型和单倍体型在术后稳定期对环孢素A浓度的影响。结果显示肾移植术后稳定期使用环孢素A的同时合用地尔硫卓可以减少实际给药剂量的25%，减少理论给药剂量约33％。MDR1-2677TT基因型与浓度正相关。在使用地尔硫卓和不使用地尔硫卓的病人中，GG基因型病人的环孢素A剂量调整浓度都低于GT基因型和TT基因型；在使用地尔硫卓的病人中MDR1-3435TT基因型的剂量调整浓度高于CT基因型和CC基因型，经多因素线性回归后发现MDR1-3435CT与浓度负相关。单倍型分析表明在使用或不使用地尔硫卓的病人中TTT和TTC单倍体型都与浓度正相关。我们得出结论肾移植术后稳定期加用地尔硫卓可以明显减少环孢素A的使用剂量，所有病人中MDR1G2677T/A与环孢素A浓度相关性较大， MDR12677TT基因型的病人体内药物浓度较高；加用地尔硫卓后MDR1C3435T基因型对浓度也有显著影响；携带有MDR1-TTT和MDR1-TTC单倍型的病人环孢素A药物浓度较高。后续的PXR基因多态性与环孢素A浓度相关性研究正在进行结果整理和数据分析，特异性microRNA的表达已建立检测方法，正在进行血浆预处理和荧光定量分析。本研究目的旨在提高环孢素A的疗效，降低毒副反应，为制定合理的个体化给药方案提供理论依据。