天然环八肽Burkholdines及其类似物合成

Peptides has attracted tremendous attention in diverse aspects of science ranging from drug design to nanomaterials. In the filed of drug development and lead compounds design, cyclic peptides play an important role. Many cyclopeptides discovered in nature showed a wide spectrum of biological activity.Two cyclic octaopeptides named Burkholdines was discovered in 2010. Compared to Amphotericin which showed much more effective inhabitration to S. cerevisiae, A. niger.They are fungicidal against a panel of fungi with potencies 2-60 fold better than amphotericin B control.This project will start from the synthesis of fatty acyl β-amino acid.Then, probe the total synthesis of Burkholdines. In addition， we attempt to adjust the amphipathic properity and secondary structure of the cyclopeptides by the modification of aminos' structure, Which is expected to discover some more effective analogues.

在自然科学众多领域中，从传统药物设计到前沿纳米材料均有相关研究涉及肽类化合物。在先导化合物设计与药物开发中环肽类化合物重要性显得尤为突出。自然界发现的许多环肽类化合物均表现出良好的广谱生物活性，2010年发现的两种环八肽Burkholdines（Bk-1229和Bk-1097）经生物活性测试表明，对S. cereVisiae，A. niger的抑制活性为两性霉素的16-60倍和2-16倍。本项目拟通过对Burkholdines中多羟基脂肪长链非蛋白源氨基酸合成为起点，结合多肽合成及肽环化方法，探索Burkholdines的全合成研究。并且通过非蛋白源氨基酸结构修饰，改善环肽亲水、亲脂性，以及通过肽键氮甲基化改变环肽二级结构期望获得更加高效的类似物。

在自然科学众多领域中，从传统药物设计到前沿纳米材料均有相关研究涉及肽类化合物。在先导化合物设计与药物开发中环肽类化合物重要性显得尤为突出。自然界发现的许多环肽类化合物均表现出良好的广谱生物活性，2010 年发现的两种环八肽Burkholdines（Bk-1229 和Bk-1097）经生物活性测试表明，对S. cereVisiae，A. niger 的抑制活性为两性霉素的16-60 倍和2-16 倍。本项目以对Burkholdines中多羟基脂肪长链非蛋白源氨基酸合成为核心，探索了Burkholdines 的全合成研究。在国家自然科学基金资助下本项目通过开展研究，分别建立了基于木糖与核糖的两种合成方法。为Burkholdines的全合成奠定了基础。.基于杂环化合物在药物化学以及有机合成中的重要性，依托该项目我们同时开展了基于D-A环丙烷的杂环化合物研究，以及有机小分子催化反应研究。通过Lewis酸催化的D-A环丙烷的串联反应研究，我们建立了1,2,3-三嗪、四氢咔唑、四氢噻喃以及氮杂环丁烷的合成方法。利用有机小分子催化我们建立了两种多取代手性吡喃和环丁烷衍生物的合成方法。方法学研究所取得的成果为一些有机合成子、先导化合物的制备提供了新方法。.总之，本项目开展期间在Burkholdines的合成方面取得阶段性成果，同时在方法学研究方面取得一系列成果。项目总计发表学术论文7篇，申请国家发明专利1项，培养硕士研究生2名，达到了项目预期效果。