高度N-甲基化环酯肽Coibamide A 类似物的合成及其抗肿瘤机制研究

Coibamide A is a highly N-methylated cyclodepsipeptide, which exhibits nanomolar inhibitory activities against the proliferation of a number of cancer cell lines with a potentially new mechanism of action. As a promising lead compound, further exploration of this molecule in cancer drug discovery was however limited by the complex molecular scaffold as well as the unknown antitumor mechanism. This proposal plans to develop an efficient synthetic scheme for Coibamide A, using triphosgene as the coupling reagent and Aryl Hydrazine Resin as the solid support. This project will prepare a series of derivatives, and further investigate the antitumor mechanism of Coibamide A with gene transcriptional and proteinomics technologies. The overall objective of this research is to construct rationally designed peptoid libraries together with pathway-target based screens for antitumor drug discovery.

Coibamide A 是一种高度N-甲基化的环酯肽；该化合物对肺癌、乳腺癌以及胰腺癌等多种癌细胞具有低于10nmol/L 水平的抑制活性以及较好的选择性，作为抗癌药物先导化合物展现了良好的研发前景；然而Coibamide A 结构复杂、化学合成难度大，生物作用机制也不明确，因此研究它的化学合成方法以及抗肿瘤作用机制具有重要的科学意义。本项目计划以三光气为酰胺键缩合剂, 以芳基肼树脂为固相多肽合成载体，发展高效合成N-甲基化环酯肽的新方法, 并制备一系列Coibamide A 的类似物; 在此基础上，应用转录组学以及蛋白质组学方法，分别在基因转录以及蛋白作用水平筛选Coibamide A 在肿瘤细胞中的作用靶点，并深入探索其作用机制。本项目的研究目标是构建Coibamide A的多肽化合物库，阐明Coibamide A 的抗肿瘤作用机制，为进一步开展基于靶标的抗肿瘤药物筛选奠定坚实的基础。

Coibamide A是一种高度N-甲基化的环酯肽，该化合物对多种癌细胞具有低纳摩尔水平的抑制活性，作为抗癌药物先导化合物展现了良好的研发前景。然而Coibamide A结构复杂、化学合成难度大，生物作用机制也不明确，因此研究它的化学合成方法以及抗肿瘤作用机制具有重要的科学意义。本项目通过优化氨基酸缩合试剂、固相载体以及环化位点，发展了高效合成N-甲基化环酯肽的新方法；制备了一系列Coibamide A的类似物和衍生物，并通过生物活性研究，得到了Coibamide A的构效关系，发现一个结构简化、易于合成的类似物[MeAla3-MeAla5]-Coibamide具有与Coibamide A相当的生物活性；为了改善此类环肽的水溶性，提高化合物对肿瘤的选择性，本项目设计合成了一种肿瘤靶向型智能PDC药物（多肽-药物偶联物）RGD-SS-CA，通过在肿瘤部位响应性释放[MeAla3-MeAla5]-Coibamide，有效地降低化合物的全身毒性，提高了肿瘤治疗的效率。在此基础上，通过对Coibamide A的抗肿瘤机制研究，我们发现该化合物能够通过抑制自噬杀死癌细胞。此外，应用转录组学以及蛋白质组学方法，本项目研究了在基因转录以及蛋白作用水平筛选Coibamide A在肿瘤细胞中的作用靶点，这部分工作正在进行当中。以上研究为研发以Coibamide A为先导化合物的新一代抗肿瘤药物提供理论依据和技术支持