NLRC4/IL-1β/YY1轴调控致病性TH17细胞分化在类风湿关节炎发病中的作用

TH17 cell is an important CD4+T subset in rheumatoid arthritis. Based on the difference of differentiation condition, TH17 cells can be classified into two groups: IL-17+IL-10+ protective TH17 cells and IL-17+IFN-γ+/GM-CSF+ pathogenic TH17 cells. However, the precise molecular mechanism by which pathogenic TH17 cells develop is not clear. Our previous study showed that pyroptosis related molecules NLRC4 and IL-1β expression was increased in RA patients. Combination with our previous work that YY1 played a critical role in RA, we proposed a hypothesis: NLRC4/IL1β/YY1 axis regulated the differentiation of pathogenic TH17 cells in rheumatoid arthritis. In this study, we first identified the role of pyroptosis in RA. Next, the role of YY1 in the differentiation of pathogenic TH17 cells will be discussed. Finally, we will explore the molecular mechanism of NLRC4/IL1β/YY1 pathway in the regulation of differentiation and function of pathogenic TH17 cells in RA. The results of this study are expected to elucidate the molecular mechanism of pyroptpsis in RA, reveal the pathogenic factors for pathogenic TH17 cells in RA, and provide a theoretical basis and experimental basis for the development of new targets for RA therapy.

TH17细胞是类风湿关节炎（RA）中重要的效应性CD4+T细胞，根据诱导分化条件的不同，可分为IL-17+IL-10+保护性TH17细胞和IL-17+IFN-γ+/GM-CSF+致病性TH17细胞。在RA中，哪些转录因子、效应分子参与致病性TH17细胞的分化和功能仍不清楚。我们的前期研究结果显示细胞焦亡相关分子NLRC4和IL-1β在RA中表达升高，结合我们前期已报道的转录因子YY1在RA中的作用，我们提出NLRC4/IL-1β/YY1轴调控致病性Th17细胞分化的假设。本研究拟首先验证细胞焦亡在RA中的作用，进一步研究转录因子YY1在致病性TH17细胞分化中的作用，最后探讨NLRC4/IL-1β/YY1通路调控致病性TH17细胞分化和效应功能的分子机制。研究结果有望揭示细胞焦亡在RA中的作用机制，阐明RA中致病性TH17细胞的致病因素，为研发RA治疗新靶点提供理论依据和实验基础。

类风湿关节炎（RA）的发病机制未明，我们的前期研究结果表明转录因子YY1在RA发病中发挥重要作用，致病性TH17细胞也在RA发病中起关键作用。然而，RA中YY1的调控机制及其是否与致病性TH17细胞分化有关尚不清楚。本研究旨在探讨RA中YY1的调控因素及其在致病性TH17细胞分化中的作用。. 我们首先收集RA患者和健康对照（HD）外周血，检测致病性TH17细胞的比例和细胞焦亡相关分子的表达情况，同时收集相关临床资料，结果显示RA患者外周血中的致病性Th17细胞比例和数量显著高于HD对照组，GSDMD、GSDME、NLRC4、IL-1β和游离DNA（cfDNA）在RA中的表达升高。进一步在体外构建致病性TH17细胞分化体系，转染YY1干扰慢病毒，观察YY1在致病性Th17细胞分化中的作用，结果显示敲减YY1后致病性TH17细胞分化受到抑制。在CIA小鼠体内敲减YY1后，致病性Th17细胞比例和数量明显下降，关节炎症减轻。机制探讨中，我们发现miR-124-3p会与YY1 3’UTR末端结合，且在RA患者中miR-124-3p和YY1的表达呈负相关。YY1可结合在T-bet启动子区，促进T-bet的表达进而促进致病性TH17细胞分化。. 在RA中，miR-124-3p可调控YY1的转录表达，YY1和T-bet相互作用可促进致病性TH17细胞分化，从而参与RA的发病，靶向miR-124-3p和YY1可为研发RA治疗新靶点提供理论依据和实验基础。