若干生物活性手性锇(II)络合物的合成及性能研究

Efficient synthetic routes and bioactivity studies are strongly demanded for chiral osmium(II) complexes which are supposed to have wide application prospect in recognition of bioactive molecules. In this program, we would start with development of new methodologies based on the previous chiral auxiliary strategies. In our designed new approaches, chiral oxazoline fragments, sandwich-type (cyclopentadiene)ruthenium and tricarbonylchromium fragments will be used to connect with the target bioactive ligands with a purpose of controlling the stereoselectivity in the coordination reactions with different osmium starting materials, afterwards, the chiral fragments will be cleaved at mild conditions to produce target chiral osmium(II) complexes. Furthermore, we will synthesize several couples of enantiomers of chiral osmium(II) complexes by the developed methods for bioactivity studies, which will be focused on protein kinase inhibition and cytoxicity towards cancer cells. By comparison of these properties of enantiomer couples, we are willing to understand more about relation between configuration of chiral complexes and their bioactivies, in addition, search for possibility to apply chiral osmium(II) complexes in enzyme inhibitors and anti-cancer drugs.

鉴于手性锇（II）络合物在生物分子识别上的应用前景、以及目前缺乏有效合成和获取手段的现状，本项目将以发展新型合成方法作为研究出发点，拟在原有手性助剂法的基础上改良出关键反应步骤能在较温和条件下进行的手性片段法，即手性片段（包括手性噁唑啉片段、三明治型配位的环戊二烯基钌片段和三羰基铬片段）与目标配体相连接→控制与锇配位的化学反应中的立体选择性→较温和的条件下将手性片段切断→获得光学纯的手性锇(II)络合物的方法。之后，以上述发展的有效方法，合成出数对具有潜在生物活性的手性锇络合物对映异构体，测试它们的蛋白酶抑制性（GSK-3等）及癌细胞（HCT-116等）毒性，研究手性锇(II)络合物立体构型对蛋白酶抑制性及癌细胞毒性的影响，探索其作为具有特殊识别效果的蛋白酶抑制剂及抗癌药物的可能性，为此类化合物在生物无机化学、药物化学等领域的应用提供重要的实验依据。

本课题主要围绕手性锇（II）络合物的不对称合成方法学及性能开展研究，取得的主要结果如下：（1）发展了高效率高选择性的辅助剂合成法：以手性噁唑啉为辅助剂，从易得的锇源（甚至OsCl3，NH4OsCl6）出发，首次实现了手性锇（II）多联吡啶络合物的高立体选择性合成，获得产物光学纯度最高达到98% ee，所得产物用于对DNA二级结构的识别；（2）探索了不对称合成中的边臂效应，并基于此将合成方法进一步优化：建立了辅助剂边臂效应引导手性配合物构型反转的不对称合成方法，通过改变廉价易得的噁唑啉侧链基团，可以获得构型完全相反但ee均大于98%的手性锇（II）络合物，该方法被成功地应用于锇（II）及同族的钌（II）配合物体系中，是目前合成手性配合物最为高效的方法之一，我们结合理论计算对反应机理进行了系统研究；（3）实现了手性锇（II）配合物的片段法合成，并对证明了产物具有一定的生物活性：完成了环戊二烯金属基吡咯咔唑配体的手性分离，并以其为手性片段型配体用于控制手性锇（II）配合物形成中的立体化学，最后在光照条件下使环戊二烯基金属部分离去，获得光学纯度高的手性锇（II）吡咯咔唑络合物，该类化合物被证明与其钌类似物具有相当的蛋白激酶GSK3的抑制性能，结合细胞毒性测试论证了金属在其中仅起支架作用；（4）拓展了合成方法的使用范围，并发现手性络合物产物可作为发展高效手性催化剂的骨架：将所发展的对手性锇（II）络合物的合成方法应用于同为第八副族的铱（III）、铑（III）络合物中，证明了方法具有良好的通用性。特别值得一提的是，我们发现所获得的手性络合物骨架在设计新型手性催化剂中具有独特的优势，这为今后工作的开展提供了新的思路。