姜黄素对急性肺动脉栓塞时肺泡上皮CFTR作用的研究

急性肺动脉栓塞（APE）是肺癌术后严重并发症之一。主要表现为肺动脉被栓子急性堵塞导致肺动脉高压及A/V失衡，从而导致的严重呼吸循环障碍。目前公认的治疗以溶栓，抗凝为主，但对于APE造成的肺损伤却认识不足。如何在溶栓同时预防和治疗肺损伤，改善患者呼吸功能，是一个急待解决的临床问题。本研究应用"肺泡水循环"理论，对大鼠APE导致肺水肿的动物模型进行研究，应用特异性Cl通道-CFTR(囊性纤维化跨膜传导调节因子)抑制剂进行肺泡通气灌洗，观察CFTR对于肺泡水清除能力（AFC）的影响；以RT-PCR和western blot 方法定量检测APE肺脏中CFTR水平；腹腔注射姜黄素对CFTR进行调节，使AFC进一步提高，达到减轻肺水肿的目的。从而揭示APE时肺泡表面水循环的机制，为预防和治疗APE伴发的肺水肿提供理论依据；为提高APE的肺水肿的治疗效果，寻找新的治疗方案奠定基础。

急性肺动脉栓塞(APE)导致急性肺水肿(ALI)是引起患者呼吸功能衰竭和死亡的主要因素之一。我们实验发现其中β肾上腺素受体和Cl离子通道都是APE导致ALI的重要调节因素。当左肺动脉急性栓塞后，左肺与右肺相比较肺干湿比4h轻度上升，24h明显升高。说明左肺泡内外的水转移活跃，梗塞的左肺明显水肿。病理切片显示:左肺泡内发生水肿，而对侧无异常。左侧肺泡的水清除能力（AFC）下降，但右肺肺泡的AFC快速升高。双肺总AFC 4h上升，24h轻度下降。提示左肺动脉梗塞后，左肺出现明显水肿，肺泡水清除能力受损，但健侧无水肿，AFC明显升高，代偿左肺。APE发生4h时代偿能力升高到顶峰，24h时出现失代偿表现，双侧总AFC下降。应用在体（in vivo）受体激动剂和抑制剂实验发现：APE-4h时已升高的AFC不能被β肾上腺素受体激动剂（βAR）Terbutaline继续升高，但可被βAR抑制剂propranolol部分抑制。结果提示：βAR是AFC升高的重要参与因素。real time PCR结果显示β2AR mRNA合成在APE24h时被抑制，与AFC下降明显相关。APE-4h时AFC也不能被CFTR特异性激动剂NS004所升高，但可被抑制剂CFTR-inh172所抑制，real time PCR结果显示CFTR mRNA的合成在APE发生后也存在4h时合成增加，24h合成下降的规律。说明CFTR也是发生APE时调节AFC的重要调节因素。姜黄素是一种中成药的提取物，被认为是特异性CFTR激动剂。通过预实验观察姜黄素最佳剂量和最佳给药时间。根据结果应用姜黄素进行预处理大鼠后再诱发APE，结果发现ALI明显缓解：（1）24h 时AFC的下降幅度明显减轻；（2）CFTR mRNA的蛋白合成受损减轻；（3）提高APE时动脉血氧分压。结果提示姜黄素可能通过保护/激活CFTR达到治疗APE-ALI的目的。总之，APE可导致患肺与健肺发生明显不同的病理变化：患侧明显发生ALI，健侧正常，且发生代偿性变化。但随时间发展代偿能力有限并逐渐下降。代偿能力中重要环节即为AFC的升高。AFC的升高与β肾上腺素受体和Cl离子通道的激活相关。通过预激活Cl离子通道，可以保护和延长AFC的能力，从而延长了代偿能力的时间，为进一步综合治疗赢得时间。也提示姜黄素可能是一种治疗APE-ALI的药物。