猴-人跨物种研究自闭症的神经环路机制

Autism is a developmental brain disorder with high heritability and high incidence proportion, often manifested as functional connectivity aberrancies measured by fMRI. However, the genetic and neurobiological underpinnings of these imaging findings remain largely elusive. Transgenic monkey models provide a unique opportunity to dissect such complexity by establishing a relatively straightforward link of gene-brain-behavior. Using a machine learning method, we are determined to characterize the MRI-based connectomic features that discriminate transgenic monkeys from the wild-type group and to establish their relationships to behavior abnormalities of monkeys like restricted repetitive behavior. We further translate the features identified in those monkeys to classify the human patients with autism, in a hope that these monkey-evolved features with clear biological grounds could boost the classification performance of clinical patients. The combination of a simplified non-human primate model and cross-species translational paradigm opens a new avenue to disentangle the complex neural circuitry mechanisms of the disorder.

自闭症是一类具有高遗传风险和高发病率的神经发育障碍性疾病。功能磁共振研究表明，自闭症患者存在脑功能联接异常，但这些影像学特征是否对应确凿的基因和神经生物学机制，仍有待考证。已成功建立的自闭症转基因猕猴模型在微观（基因）-介观（环路）-宏观（行为）层面间具有相对直接的对应关系，为深入解析自闭症的神经环路机制提供了独特的机会。本项目拟采用机器学习方法，找出能够区分自闭症转基因猴和野生型猴的全脑功能联接图谱特征，并探讨该特征与异常行为（如重复刻板行为）之间的联系；进一步发展新型的迁移学习算法，将上述具有神经生物学意义的区分特征转化为人类自闭症的相关特征，以期提高临床鉴别的准确率。本项目结合非人灵长类动物的疾病简化模型和猴-人跨物种转化范式，为探讨复杂疾病的神经环路机制提供了新的思路。

自闭症是一类具有高遗传风险和高发病率的神经发育障碍性疾病。已有研究表明，自闭症患者的脑结构与功能图谱存在显著联接异常，但这些影像学特征与临床患者的症状表型之间的对应关系模糊，并且背后的遗传学、神经环路机制都不清楚。本项目联合运用基因组学、行为学、脑电及磁共振成像技术对MECP2转基因猴和野生型健康猴展开多模态分析比较。首先通过全基因组表达分析，发现与MECP2同步表达的基因富集在GABA相关的信号通路。然后设计了两种行为学范式来测试转基因猴的运动行为和认知灵活性缺陷，发现转基因猕猴不仅表现出焦虑相关的重复刻板运动，而且在执行反转学习的任务中出现更多的回归式错误。分析脑电图和磁共振成像数据结果，发现转基因猴在额顶枕叶网络内的β频段神经活动同步性显著降低，并与刻板运动增多显著相关。同时，转基因猴在前额叶和扣带回网络的功能连接增强，并且该异常与认知灵活性缺陷显著相关。MECP2猴与小部分自闭症患者在大脑病理环路上的高度相似性，为猴-人转化应用奠定了重要基础。随后，本项目创新性提出跨物种的机器学习计算模型，利用猴-人在物种进化上功能相对保守的脑图谱特征，来指导临床精神疾病患者的诊断。我们整合自闭谱系障碍（ASD）数据库 中共2226例被试的磁共振影像数据，对上述跨物种的机器学习计算模型进行了测试。结果发现猕猴模型建立的分类器应用到ABIDE-I和II的数据中诊断ASD患者的准确率分别高达82.14%和75.17%。并且进一步测试MECP2猴的脑图谱特征能否用于与自闭症常共病的强迫症、多动症的跨类型诊断。对多动症共享数据库ADHD-200中776例个体影像数据，及186例强迫症人群数据分析后，发现猕猴分类器能够显著提升预测强迫症的准确率，达到78.36%，但对多动症患者的诊断没有显著性改善。此研究发现揭示了转基因猕猴病理环路与同类型病患人大脑网络中的关键脑区在功能特异性方面相对保守，促进对精神疾病病理机制的理解，并且开创性地建立了猴-人跨物种人工智能研究。