金属核酸酶与DNA结合模式及切割活性的理论研究

金属核酸酶在基因药物设计和分子生物学领域具有重要的应用前景和学术价值，因此金属核酸酶的设计在生物工程、生物探针、新药研发等领域引起广泛关注。由于金属核酸酶的结构复杂性和DNA序列的多样性，使得金属核酸酶与DNA的结合模式和切割活性的研究受到了一定限制。本项目在申请者初步研究的基础上，采用量子化学的理论计算、分子对接和分子动力学模拟等方法，通过研究天然蛋白核酸酶以及多金属中心人工核酸酶与DNA的作用模式，探索结合模式影响其切割活性的规律，进而阐明影响金属核酸酶反应活性和特异性的基本要素，为人工金属核酸酶的反应活性和特异性的改进提供分子水平的信息和理论依据。该课题将对高活性金属核酸酶的设计提供有价值的理论参考数据，为实验上合成新型人工金属核酸酶提供思路。

本项目采用量子化学的理论计算、分子对接和分子动力学模拟等方法对人工金属核酸酶与DNA相互作用进行了较为系统地研究，完成了预期的研究目标。主要研究成果有：（1）新发展了一种高效准确地力场参数评估方法（MINA法），并用该方法对不同配体环境的四类代表性含铜人工核酸酶分子的力场参数进行评确定估，进一步扩充了AMBER力场参数数据库，为研究含铜人工核酸酶与DNA的加合物体系提供了理论前提；（2）预测了天然修饰蛋白核酸酶及四类代表性人工金属核酸酶分别与双链DNA 分子之间的最佳结合模式，为进一步研究两者的相互作用提供了可能；（3）对系列人工金属核酸酶与双链DNA分子复合物的模拟计算，所得结果为更好地理解不同金属核酸酶与DNA之间的作用机制提供了有价值的分子水平上的信息。上述所得结果可为实验上设计新型金属核酸酶提供一定的理论参考。