SIGIRR/CD18途径负性调控急性肺损伤的机制研究

Acute lung injury (ALI) is an acute hypoxic respiratory dysfunction resulted from multiple factors. Suppression of LPS/TLR-4 mediated innate immune response has great effectiveness on the control of ALI. It has been proved that SIGIRR, a member of TLR-IL-1R receptor superfamily, can negatively regulate multiple LR-IL-1R receptor-mediated signaling transduction via TRAF6. In addition, CD18 was involved in the development of ALI, but the relationship among SIGIRR,TRAF6 and CD18 in above process were still unclear. In our current project, based on our previously works, we want to observe the effect of SIGIRR／CD18-TRAF6 pathway on the modulation of ALI and explore the underlying mechanism. Our study will provide the experimental and theoretical basis for the application of above targets in clinical therapy of ALI.

急性肺损伤(ALI)是临床常见的综合征，发病机制复杂，细菌脂多糖 (LPS)和Toll 样受体-4(TLR-4)在ALI的病理进程中起着关键的调控作用。研究已证实：SIGIRR通过影响TRAF6分子，负调控LPS/TLR-4信号通路，缓解 LPS 诱导的 ALI。CD18分子也参与了ALI的调控过程。我们认为，CD18在SIGIRR负性调控ALI的过程中起着关键的作用，可能通过不同的途径影响急性肺损伤的病理进程，目前尚未见相关报道，仍需进一步的实验数据来验证。本课题拟在前期工作基础上，以急性肺损伤为研究对象，借助CD18-/-基因敲除小鼠等研究工具，利用基因转染等技术，探讨SIGIRR／CD18-TRAF6信号通路对急性肺损伤病理进程的影响，并深入分析相互作用和信号调控网络，寻找切实有效的治疗靶点，为急性肺损伤的临床治疗提供新策略，具有重要的临床应用价值和深远的社会意义。

急性肺损伤(ALI)是临床常见的综合征，发病机制复杂，细菌脂多糖 (LPS)和Toll 样受体-4(TLR-4)在ALI的病理进程中起着关键的调控作用。我们前期研究证实：SIGIRR通过影响TRAF6分子，负调控LPS/TLR-4信号通路，缓解 LPS 诱导的 ALI。CD18分子也参与了ALI的调控过程。我们认为，CD18在SIGIRR负性调控ALI的过程中起着关键的作用，可能通过不同的途径影响急性肺损伤的病理进程。在本研究中：我们通过气管内灌注LPS生成了小鼠ALI模型。在ALI期间，我们观察到SIGIRR的表达水平以时间依赖的方式降低，且与LPS刺激的肺组织中CD18蛋白水平升高相伴随。通过鼻内注射SIGIRR慢病毒颗粒，我们进一步发现，SIGIRR的异位表达减弱了炎症细胞的募集，减少了炎症细胞因子的产生，并使肺组织的病理损伤得到改善。在探索这一表型的基础上，我们发现在肺泡巨噬细胞中SIGIRR与CD18共表达，并且SIGIRR通过增强CD18蛋白的泛素化和蛋白酶体降解来增加其不稳定性。相反，通过使用CD18-/-小鼠，我们进一步观察到CD18缺失完全消除了过表达SIGIRR对LPS诱导的ALI的治疗作用。因此我们认为，上述研究结果明确了SIGIRR/CD18在ALI发病机制中是维持先天免疫稳态的关键负性调节回路。