LncRNA HOXA-AS2调控帕金森病小胶质细胞极化的机制研究

Neuroinflammation mediated by imbalance of microglia polarization plays an important role in the pathogenesis of Parkinson’s disease (PD), however, the mechanism is still unclear. Our previous work found PGC-1α was down-regulated in conditions of neuroinflammatory injury and PGC-1α played a role in the regulation of microglia M1/M2 polarization. We also found PGC-1α was decreased in peripheral blood leukocytes of PD patients. To characterize the underlying mechanism of PGC-1α abnormalities in microglia polarization, our previous studies found that 1) LncRNA HOXA-AS2 was upregulated in PD patients and M1-polarized microglia. 2) LncRNA HOXA-AS2 interference in microglia promoted PGC-1α expression and alleviated LPS-induced inflammatory response. Therefore, we present a hypothesis that lncRNA HOXA-AS2 may regulate microglia polarization via histone modifcation of PGC-1α or bind to PGC-1α directly to modulate the transcription of PGC-1α. We intend to explore this issue by investigating the lncRNA involved in PD microglia polarization and its mechanism. This research may shed light on the potential treatment of PD.

小胶质细胞极化状态失衡介导的神经炎症反应在PD发病过程中有着重要作用，但调控机制还不清楚。我们前期发现炎症过程中PGC-1α表达受到抑制，并参与小胶质细胞极化；PD患者外周血中PGC-1α表达降低。为了明确小胶质细胞极化过程中PGC-1α表达降低的机制，前期预实验表明：1）lncRNAHOXA-AS2在PD患者和细胞炎症模型中表达增多；2）抑制lncRNAHOXA-AS2可以增加PGC-1α表达，减轻炎症反应。但lncRNAHOXA-AS2调控PGC-1α的机制及其在小胶质细胞极化中的作用尚不清楚。基于此，我们提出：小胶质细胞极化过程中，lncRNAHOXA-AS2一方面可能调控PGC-1α组蛋白甲基化水平，另一方面可能直接作用于PGC-1α，调控PGC-1α转录，在小胶质细胞极化中发挥作用。本课题拟探究与PD小胶质细胞极化相关的lncRNA及其作用机制，为PD的治疗提供新的策略和靶点。

背景：小胶质细胞极化状态失衡介导的神经炎症反应在帕金森病（PD）发病过程中有着重要作用，但调控机制还不清楚。小胶质细胞具有可塑性，在受到不同的刺激后，可以表现为促炎M1型和抗炎M2型的双重极化状态。抑制M1型小胶质细胞的激活，同时促进M2型小胶质细胞的活化，是治疗神经炎症相关疾病的一种有效办法。长链非编码RNAs（lncRNAs）在神经退行性疾病的发病中发挥重要作用，但其在PD小胶质细胞极化中的作用知之甚少。.研究内容：我们使用lncRNA芯片分析了PD患者与健康对照外周血单核细胞（PBMCs）中lncRNAs的表达情况，筛选出与小胶质细胞极化相关的lncRNA HOXA-AS2。通过体外和体内实验，用RT-qPCR方法检测lncRNA HOXA-AS2表达水平和细胞因子及小胶质细胞标记物的mRNA水平。通过RIP和ChIP实验进一步探究了lncRNA HOXA-AS2调节小胶质细胞极化的潜在机制。.结果：我们发现（1）lncRNA HOXA-AS2在PD患者的PBMCs中表达明显增高，并与过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子-1 α （PGC-1α）的表达呈负相关。（2）通过进一步大样本临床验证，我们发现外周血lncRNA HOXA-AS2与PGC-1α组成的联合诊断标志物可以很好的区分PD与健康对照。（3）抑制lncRNA HOXA-AS2，通过增加PGC-1α的表达，进而抑制M1型小胶质细胞的激活，同时促进M2型小胶质细胞的活化，发挥抗炎保护作用。（4）机制研究表明，HOXA-AS2可以直接与PRC2复合物相互作用，进而调控PGC-1α启动子区组蛋白甲基化程度。.结论：我们的研究结果表明，lncRNA HOXA-AS2通过与PRC2复合物相互作用，通过表观遗传调控PGC-1α来调控小胶质细胞极化，促进神经炎症。HOXA-AS2可能是PD的一个潜在治疗靶点。