基于K(D)PT三肽化学修饰的抗骨关节炎双靶标先导化合物优化研究

Osteoarthritis (OA) is caused by the articular cartilage degeneration. By now there is no cure for it. Along with the aging society, disease modifying anti-OA drugs are demanding. IL-1RI and MMP-13 are key targets in OA, the former regulates inflammatory factors, and the latter regulates cellular matrix collagens degradations. To be an effective anti-OA agent, it has to inhibit both IL-1RI and MMP-13. In previous studies, we discovered that the non-natural tripeptide K(D)PT was IL-1RI antagonist. In vitro and in silico experiments suggested that K(D)PT can be a dual-target agents against OA. Here, we propose to conduct the following studies: (1) experimentally validating if K(D)PT is the MMP-13 inhibitor; (2) determining the binding modes of K(D)PT against both IL-1RI and MMP-13, and designing K(D)PT-like library with chemical modifications based upon the binding modes; (3) virtually screening the library, and synthesizing the hits; (4) validating the synthesized hitting compounds for dual target anti-OA activities. This project may result in a new drug discovery method for anti-OA agent innovations.

骨关节炎是关节软骨退行性病变，临床上缺少治疗性药物。随着人口老龄化加剧，对骨关节炎新药物的需求迫切。IL-1RI（白介素1受体I）和MMP-13（基质金属蛋白酶）是抗骨关节炎的两个关键靶标，前者调控炎性因子，后者调控细胞外基质的降解，必须同时抑制，否则难以达到治疗效果。我们通过实体筛选发现非天然三肽K(D)PT有抗骨关节炎的活性，靶标是IL-1RI。实验显示MMP-13是潜在靶标，因此K(D)PT可能是双靶标抑制剂。本项目拟在此基础上：1、确证K(D)PT为IL-1RI和MMP-13的双靶标抑制剂；2、确证K(D)PT与两个靶标的结合模式，并在此基础上设计以K(D)PT为骨架的化学修饰虚拟库；3、对虚拟库进行虚拟筛选，并合成命中的化合物；4、对合成的化合物进行IL-1RI和MMP-13双靶标实体筛选验证，确证抗骨关节炎的活性化合物。本项目的成功实施将为抗骨关节炎的靶向药物研究提供新的思路。

骨关节炎是关节软骨退行性病变，关节软骨/骨的破坏和并发炎症是骨关节炎的两个基本特征。炎症是骨关节炎的直接病因，软骨和骨的破坏将直接导致畸形和伤残，因此治疗骨关节炎需要双管齐下，同时抑制炎症和骨破坏。前期我们发现非天然三肽K(D)PT具有抗骨关节炎的活性，其通过拮抗IL-1RI发挥抗炎活性，此外可抑制软骨外基质降解。本项目在此基础上设计化学修饰的双靶标抗骨关节炎虚拟化合物库，主要目标是通过虚拟和实体筛选确定抗骨关节炎苗头化合物，为抗骨关节炎的靶向药物研究提供新的思路。.本项目的重要结果可归纳为：（1）确证了K(D)PT治疗骨关节炎的双靶标作用机制，其通过降低炎症信号通路和软骨细胞外基质降解通路保护膝骨关节炎病人的软骨细胞，并解析了K(D)PT与潜在双靶标的结合模式；（2）通过提取MMP-13抑制剂分子活性基元，以K(D)PT为骨架进行组装修饰，构建了包含15913个结构的虚拟化合物库，合并本课题组的实体小分子库共计24546个化合物，从中筛选、新合成逾70个化合物，实体评价超200个化合物，确定了具有抗炎和抑制骨降解的活性化合物。（3）对这些活性化合物进行体内药效评价和作用机理研究，确定了抗骨关节炎苗头化合物3个。.在对化合物进行活性评价和机理研究的过程中，我们还发现了靶向LXR的抗骨关节炎活性化合物，这为抗骨关节炎药物研发又提供了一个新的方向，相关活性化合物的作用机制、成药性等有待后续深入研究。