以尿激酶及其受体为靶标的抗肿瘤先导化合物的设计与优化

尿激酶-尿激酶受体系统影响了癌症转移和血管生成等一系列重要生理或病理过程。采用抑制剂阻断尿激酶与受体相互作用，是控制和治疗肿瘤的一种有效方法。而高选择性抑制剂的发现与尿激酶受体调控的细胞信号传导机制是当前研究中的瓶颈与难点。本项目旨在建立尿激酶抑制剂高选择性筛选模型从小分子数据库筛选候选化合物，利用片段对接方法合成结构新颖、高效专一的尿激酶抑制剂；采用分子动力学方法探讨尿激酶受体、整合素与玻连蛋白相互作用机制，为尿激酶受体抑制剂的设计提供理论指导，并建立基于尿激酶受体与氮端促生长因子B结合区域的筛选模型，筛选候选小分子；通过虚拟组合库设计，优化筛选的活性化合物，利用有机合成及活性测试得到全新的先导化合物。项目的开展不仅为尿激酶及其受体抑制剂的设计提供一条崭新的途径，也可促进化学、生物、药学等相关学科的交叉融合，有着重要的学术意义。

尿激酶-尿激酶受体系统影响了癌症转移和血管生成等一系列重要生理或病理过程。采用抑制剂阻断尿激酶与受体相互作用，是控制和治疗肿瘤的一种有效方法。而高选择性抑制剂的发现与尿激酶受体调控的细胞信号传导机制是当前研究中的瓶颈与难点。我们建立了尿激酶抑制剂高选择性筛选模型从小分子数据库筛选候选化合物，利用片段对接方法合成了两个结构新颖、高效专一的尿激酶抑制剂，并得到了它们与尿激酶的复合物晶体结构。我们采用分子动力学方法研究了尿激酶受体、整合素与玻连蛋白相互作用机制，为尿激酶受体抑制剂的设计提供了理论指导，建立基于尿激酶受体与氮端促生长因子结合区域的筛选模型，筛选了得到了一部分候选小分子；该项目不仅为尿激酶及其受体抑制剂的设计提供一条崭新的途径，也促进了我所化学、生物、药学等相关学科的交叉融合。