非随机对照临床试验选择性偏倚控制方法研究

随机对照临床试验是评判临床干预措施的金标准，但在实际工作中，如样本量、高昂的研究费用以及伦理学等方面的因素影响，都限制了随机对照试验的应用。而非随机对照临床试验存在着固有缺陷：因非随机导致偏倚存在。对于其中最难以控制的选择性偏倚目前尚无较好的统计学校正方法。本研究从统计设计和数据分析两个层面，研究控制选择性偏倚的方法。首先采用计算机模拟技术评价传统回归模型、倾向指数和工具变量等方法的统计性质和稳健性。再结合心脏再同步化治疗临床实例，采用试验前最佳匹配对照选择、试验后倾向指数、工具变量模型校正样本选择偏倚对试验效应的影响。在理论和实例研究基础上最后期望提出非随机化选择性偏倚控制方法基本策略，总结出倾向指数和工具变量等方法的优缺点、实现算法、应用条件及改进措施，编制选择性偏倚控制方法的宏程序或软件。通过选择性偏倚控制方法理论及应用研究，提高非随机临床试验的科学性和可信性，促进其在实际中的应用。

选择性偏倚的存在限制了非随机对照临床试验的实际应用。本研究以倾向得分方法为突破点，通过模拟和实例研究比较和探讨不同的选择性偏倚的统计学校正方法，并拓展选择性偏倚控制方法的应用范围。提出了倾向得分区间匹配法的基本思想和算法，并通过模拟和大量的实例研究验证了可行性和实用性，解决了传统倾向得分点估计和匹配的弊端。模拟比较了倾向得分区间匹配法、倾向得分卡钳匹配法和logistic回归等方法在处理二分类、三分类和连续型协变量的能力，通过检验效能、I类错误率、标准化差异和匹配比例等指标对不同方法进行综合评价，验证了倾向得分区间匹配法具有良好的应用价值。提出了基于倾向得分合并的仿三臂非劣效试验的设计和分析思路，利用倾向得分控制两个试验各处理组随机性被破坏所导致的偏倚，将组间各协变量的不均衡性影响控制到较低状态，将Ⅱ、Ⅲ期数据进行倾向得分合并处理，再对处理后数据应用三臂非劣效的检验方法进行分析，用以解决非劣效界值设定和阳性药物有效性等关键问题。解决了Ⅲ期两臂非劣效试验结果的可信度和三臂试验设计中安慰剂臂的伦理顾虑，扩大了三臂非劣效设计和倾向得分法在实际中的应用。解决了多分组资料匹配算法、匹配卡钳值的选择、均衡性评价方法选择等关键问题，促进了多分组资料倾向得分匹配法的应用。模拟比较了不同转组时间下逆概率删失加权法、删失处理法和意向性分析法在不同风险比下处理单向交叉设计资料的检验效能或Ⅰ类错误率，结果表明逆概率删失加权法可用于处理这类资料，尤其是当受试者接受较长随访时间后再出现转组。整个项目通过选择性偏倚控制方法理论及应用研究，提高了非随机临床试验的科学性和可信性，促进其在实际中的应用。编制了四套选择性偏倚控制方法的宏程序，为其他相关工作者提供参考。