用于结核杆菌检测的高灵敏度集成式CMOS光电探测器的研究

本项目研制一种用于结核病检测的高灵敏度、低功耗、集成式CMOS光电探测器，以解决目前结核病检测中器件集成度低、检测周期长、功耗高、灵敏度有限等问题。器件采用CMOS集成电路工艺技术，将光电转换元件、电流放大器、电流-电压转换器、模数转换器等各功能模块进行芯片集成；生物探针采用免疫等温滚环扩增技术和DNAzyme标记技术对抗原标记，实现增强型化学发光。本芯片引入电流放大器和采用免疫标记扩增技术解决普通光电探测器检测灵敏度有限的问题；对各功能模块进行芯片集成以及化学催化发光（省却检测光源），能有效地降低背景噪声，进一步提高检测灵敏度；生物探针与探测器集成，提高探测器对化学发光信号收集，提高检测灵敏度，因此探测器灵敏度比普通光电二极管有望提高6-8个数量级。采用CMOS工艺研制器件，可大大降低功耗；另外系统结构紧凑，不含透镜、光源、光栅等，成本低廉，将为结核病检测提供一种快速准确、便携式检测器件

本项目主要研制一种用于结核杆菌检测的高灵敏、低功耗和集成式CMOS光电探测器，研究工作主要包括两方面内容：CMOS探测器芯片设计和增强发光信号的化学物理方法。在CMOS探测器芯片方面，通过深入细致研究了各功能模块结构，设计一种基于折叠式参考的改进型脉宽调制电路，实现了在低功耗情况下达到高灵敏度、大输入信号动态范围的光电流数字化探测前端。本项目设计了一款光强到脉冲宽度的检测与转换电路，并在0.18um CMOS工艺下流片验证，测试结果表明：芯片的光灵敏度为3.6nW/cm2，动态范围为71dB，芯片电源电压1.8V，功耗14.5uW。利用该芯片尝试开展了基于恒定光强检测的吸收型探测系统，研制出高灵敏便携式有机磷农药检测的传感器，检测下限0.16uM，由于同类报道的检测极限。针对化学发光光强随时间变化而变化，本项目研究了一种基于对时间积分的方法实现对化学发光的分析。用新设计的CMOS芯片开展基于辣根过氧化物酶标记的抗体的化学发光检测，检测下限到0.02mg/ml。为了进一步提高检测下限，本项目尝试了几种物理化学方法。滚环扩增技术就是通过DNA链扩增后形成特定功能结构的DNAzyme，但是最终检测信号并为明显提高，可能与扩增后的DNA环状结构没有形成有效结构。同时开展空芯光纤技术，利用空芯光纤技术全方位收集发射的光信号。空芯光纤内部镀上金属银，然后将部分生物探针分子规定到银膜表面，在空芯光纤内部发生化学发光，从而实现发光和光耦合同步实现，研究环境因素对化学发光检测的影响，如pH、浓度以及物质流速等。本项目还探索量子点技术，开展化学发光技术的增强实验，通过化学发光作为光源，激发量子点，从而拟增强化学发光强度。通过微乳法、微波辅助水相合成法和溶剂热合成法等合成了C/ZnO复合量子点、水溶性Cu-In-S/ZnS量子点和ZnCdTe量子点，由于量子点具有宽激发光谱、高发光效率，拟通过合成的各种量子点非常增强化学发光的检测作用。介孔材料是一类具有多孔的介质材料，本项目通过P123模板剂溶胶凝胶合成不同孔径大小的KIT-6，并以反气相色谱对上述合成的介孔材料进行表面性能表征，获得了大量介孔材料的内部结构信息，为后续进一步增强化学发光强度检测灵敏度打下基础。