具有单胺氧化酶-B抑制作用的多靶点抗阿尔茨海默症活性化合物的设计合成及活性研究

Alzheimer’s disease is a progressive neurodegenerative disease. The etiology of AD is complicated, and many factors have been implicated in AD. Considering the multifactors of AD and the lack of effectiveness of mono-targeted agents, multi-target-directed ligands (MTDLs) have been widely designed for the treatment of AD, this strategy has become a very hot therapeutic method during the recent years. . Our preliminary experimental results suggested 2-arylethenylquinoline derivatives displayed effective inhibition against Aβ self-induced aggregation, ChE inhibition, good antioxidative activity and metal chelating activity. In addition, it is widely accepted that monoamine oxidase B (MAO-B) is as an important target for AD therapy. Therefore, in order to further enhance the anti-AD activities of these compounds, in this research, we will introduce the pharmacophore of MAO-B inhibitors at the 4-position of the 2-arylethenylquinoline, and design, synthesize, evaluate some new 4-substituted-2-arylethenylquinoline derivatives in vitro, and summarize the structure-activity relationships; and futher study the molecular mechanism of the interaction of the compound with Aβ protein. In addition, we will optimize the most potent molecules to evaluate the activities in cells and animals, and find new lead compounds with good druggability and good activities.This project might provide a strong theoretical basis for the feasibility of MTDLs strategy to design anti-AD drugs and new lead compounds anti-AD.

阿尔茨海默症（AD）发病机制复杂，诱发因素较多，单一靶点的药物治疗效果并不理想，目前发展的一种新的治疗策略是多靶点药物。申请人前期设计合成的2-芳乙烯基喹啉衍生物在抑制Aβ聚集，抑制胆碱酯酶，金属螯合及抗氧化作用方面表现出良好的活性。单胺氧化酶-B（MAO-B）作为抗AD药物研究的一个重要靶点，目前已得到人们的广泛认可。因此，为了进一步增强化合物的多靶点抗AD活性，本项目将在上述研究基础上，在2-芳乙烯基喹啉的4位引入MAO-B抑制剂的药效团，设计合成并筛选具有抑制MAO-B作用的多靶点化合物，并总结其构效关系；同时探讨化合物与Aβ蛋白相互作用的分子机制；并优选活性分子进行细胞和动物水平的活性评价，发现具有良好抗AD效果和较好成药性的先导化合物，为基于多靶点策略设计抗AD药物的可行性提供有力的理论依据，也为深入研究靶向性药物分子作用机理和发展更有效的新型抗AD药物提供理论指导和依据。

阿尔茨海默病(AD)是一种严重威胁老年人身体健康的重大疾病。目前临床上的AD治疗药物均为单靶标化合物，这类化合物可缓解AD症状，但不能从根本上治愈AD。由于AD发病机制复杂，诱发因素较多，单一靶点的药物治疗效果并不理想，目前发展的一种新的治疗策略是多靶点药物。本项目基于多靶点药物的设计策略，以 2-芳乙烯基喹啉作为基本母核，使其保持抑制 Aβ聚集和抑制胆碱酯酶的活性，为了进一步增强其多靶点抗 AD 活性，使化合物具有抑制MAO-B活性，在喹啉环的 4 位引入 MAO-B 抑制剂的药效基团，从而设计合成了一系列2-芳乙烯基喹啉衍生物。本项目通过运用有机合成技术和方法，合成了32个目标化合物，并申请国内发明专利1项；通过对反应条件的探索，找到了新的合成4-胺基-2-甲基喹啉中间体的合成方法，为人们合成这类衍生物提供了一种新的途径；通过对合成的化合物进行体内外抗AD活性评价，找到了1个具有应用和开发前景的抗AD先导物，并总结了其构效关系。并通过研究最佳化合物B4与Aβ蛋白的相互作用，发现化合物B4与Aβ具有较强的亲和力，并通过抑制Aβ寡聚体的形成来抑制Aβ聚集的。综合上述研究结果，本研究为人们基于多靶点策略设计抗AD药物的可行性提供了有力的理论依据，也为深入研究靶向性药物分子作用机理和发展更有效的新型抗AD药物提供理论指导和依据。项目资助发表SCI论文3篇，中文期刊1篇，申请专利1项。培养硕士生2名，本科生2名。项目投入经费21.00万元，支出10.78万元，各项支出基本与预算相符。剩余经费10.22万元，剩余经费计划用于本项目研究后续支出。