IL-24基因修饰的间充质干细胞双靶向抗肺癌的实验研究

间充质干细胞(MSC)可以向肿瘤细胞趋向性迁移，白介素24(IL-24)是目前唯一一种具有选择性抑制肿瘤生长和诱导肿瘤细胞凋亡特性的分泌型细胞因子。本研究将通过重组腺病毒载体将IL-24基因导入MSC，观察IL-24修饰的MSC靶向性向肺癌迁移并选择性抑制肿瘤生长和侵袭转移、诱导肺癌细胞凋亡的作用，并探讨其分子机制；根据以往研究发现IL-24可以下调β-catenin和3-磷酸肌醇激酶(PI3K)的表达，我们进而推测IL-24有可能通过此肿瘤干细胞内最重要的两个信号通路Wnt/β-catenin和PI3K/Akt来抑制肺癌干细胞的生长，并改变肺癌干细胞的生物学特性。本研究是国内外首次研究用IL-24修饰的MSC来双靶向性抗肺癌，首次研究IL-24修饰的MSC靶向性抗肺癌干细胞的作用，将为临床开发含特定基因的干细胞载体进行生物靶向治疗奠定理论与实验基础。

背景：间充质干细胞(MSC)可以向肿瘤细胞趋向性迁移，白介素24(IL-24)是目前唯一一种具有选择性抑制肿瘤生长和诱导肿瘤细胞凋亡特性的分泌型细胞因子。方法和结果：成功构建携带IL-24基因的慢病毒表达载体(LV-IL-24)，该慢病毒表达载体能转导hBMSCs，能够在mRNA及蛋白水平表达外源性IL-24基因。hBMSCs有明显的向肿瘤细胞的趋化作用，且病毒转导不影响hBMSCs向肿瘤细胞迁移活性。hBMSCs-IL-24分泌的外源性IL-24蛋白能显著抑制肺癌细胞(A549、95D、H520、H446) 的增殖，促进凋亡，而对正常的人肺纤维母细胞则没有影响。上述结果证明IL-24对肺癌细胞(A549、95D、H520、H446)的增殖有较明显的抑制作用，这种抑制作用可能是通过改变促凋亡蛋白与抗凋亡蛋白比例来实现的。慢病毒转染可成功构建表达rIL-24的MSCs,慢病毒转染不影响MSCs对肺癌A549或H2228细胞的靶向迁移活性，构建完成的各组MSCs可为后续体内实验提供工具。分离出的CD133阳性的肺癌细胞，具有分化能力；IL-24基因修饰后能够抑制肺癌细胞系（H2228）肿瘤干细胞的生长，并能够促进细胞凋亡；IL-24对PI3K/AKT/mTOR信号通路中的AKT产生影响，降低p-AKT、p-mTOR的表达，使AKT不能被激活，从而抑制肿瘤细胞的生长、增殖。