微流体界面作用对药物多晶型成核与生长的影响规律及机制

The study on drug polymorphs phenomena is a leading issue in chemistry and chemical engineering fields. The discovery of a new crystal form can extend the original drug's patent life, improve stability, promote bioavailability and efficacy of drugs. However, since the study of polymorphs was subject to the methods and means, the discovery of new crystal form of drug with high efficiency were delayed in industry. In our preliminary studies, it has been discovered that some new crystal forms, which could not be obtained by conventional methods,could be prepared under the circumstances of dispersion droplets.Further study dicoveried that the effect of interface action on polymorphic nucleation and growth is crucial. To reveal the rule and mechanism of this impact, this project would focus on the effect of interface action on the crystallization process of drug polymorphs in the droplet - microfluidic field environment. By anlyzing the interface nature parameters of the nucleation and establishing mathematical model of heat transfer and mass transfer for interface in crystallization microscale,the effect rule of interface action on nucleation and growth of drug polymorphs in the microfluidic field environment could be obtained. At the same time, the nuclear solution structure and molecular interaction would be analyzed by using molecular simulation and spectroscopic experiments, indicating the effect mechanism of interface action on nucleation and growth of polymorphs from the molecular level. This study would provide a theoretical basis for the drug polymorphs research in a microfluidic environment and explore new ideas for the discovery of new crystal forms of drugs.

药物多晶型现象的研究是化学、化工领域基础研究的一个前沿课题。药物新晶型的发现可延长原有药物的专利寿命、改善稳定性、提高生物利用度及疗效。由于多晶型研究受方法和手段等方面的限制，造成一些高效药物新晶型的研发滞后。申请人在前期研究中发现，分散-液滴微流体环境下可制备出常规方法无法获得的新晶型，进一步研究发现微流体界面作用对多晶型成核及生长起关键作用。为揭示其影响规律及机制，本项目将针对分散液滴-微流体环境下药物多晶型结晶过程的界面作用进行系统研究。通过分析多晶型成核界面性质参数并建立微流体界面传热、传质数学模型，获取微流体环境下的药物多晶型成核，生长及转化规律；利用分子模拟及光谱测试等实验手段分析微尺度条件下多晶型成核溶液结构及分子间相互作用力，从分子水平上揭示界面作用对多晶型结晶过程的影响机制，为微流体环境下药物多晶型研究提供理论基础，同时为药物新晶型的发现开拓新思路。

项目背景：药物多晶型现象研究是化学、化工领域研究的一个前沿课题。由于多晶型研究受方法和手段等方面的限制，造成一些高效药物新晶型的研发滞后。申请人在前期研究中发现，微流体界面作用对多晶型成核及生长起关键作用。为揭示其影响规律及机制，本项目针对分散液滴-微流体环境下药物多晶型结晶过程的界面作用进行了系统研究。.研究内容：.（1）液滴－微流体环境的构建、分布特性分析及结晶热力学研究。.（2）多晶型结晶界面传热、传质分析及模型的建立与求解，微液滴内部传热过程模拟。.（3）微流体环境下界面作用对多晶型结晶过程影响与机理讨论，包括对多晶型体成核参数和生长的影响和微流体环境下晶型与晶习之间的关联信息。.（4）利用颗粒图像处理仪、粉末衍射仪等分析工具考察多晶型体粒度和形态的时变规律，分析微流体环境下晶核成核过程，晶体粒径及晶体宏观形态特征。.重要结果和关键数据：.（1）完成了L-谷氨酸与甘氨酸在微流体下的热力学和动力学参数的测定与分析，建立了完整的数据支撑体系。.（2）微流体环境对多晶型物的成核和生长具有明显的影响。例如，随着界面张力的降低，液滴内部的临界晶核表面张力呈逐渐增大的趋势，更易于成核；过饱和度越大，越容易形成α晶型的L-谷氨酸；氯化钠在微流体条件对甘氨酸的晶型和晶习具有更显著的调控作用。.（3）利用CFD软件模拟了二维模型T型通道和流动聚焦型通道中液滴的生成过程、机理，加深了微液滴内传质传热机理的理解。.（4）建立了微流体法测定结晶介稳区、物质溶解度以及多晶型筛选的完善化方法。.科学意义：.首次利用微流体芯片测定甘氨酸诱导期并结合均相成核公式计算临界晶核参数，从微观角度分析了晶型转变过程中各项成核参数的变化趋势；建立微流体界面传热、传质数学模型，获取微流体环境下的药物多晶型成核，生长规律；从分子水平上揭示界面作用对多晶型结晶过程的影响机制，为微流体环境下药物多晶型研究提供了理论基础。