新型喹喔啉类双靶点抗早老性痴呆药物的设计、合成和药理学研究

AChE抑制剂与H3受体拮抗剂/反向激动剂在药理学上有良好的顺应性，兼具双重活性的化合物预期比单靶点药物更为有效，DI-203是自主发现的喹喔啉类双靶点化合物，具有良好AD治疗前景，但是其结构与双重活性之间的联系尚未明确，且活性还有提升空间。因此，本课题以DI-203为先导物，在现有构效关系分析的基础上，采用生物电子等排原理、环类似物等经典的药物设计方法，结合分子对接和药效团模型筛选，分别对先导物的四个部分进行系统的结构改造，探索结构片段与AChE抑制活性及H3拮抗/反向激动活性之间的相关性，不断优化分子结构，并以化合物的双重活性为导向，经毒理学和药代动力学评价，优选出候选分子开展AD动物模型及作用机制研究。同时，以该类化合物作为特异性分子探针，采用分子药理学技术研究其对于AD相关信号通路关键蛋白的影响，为双靶点抗AD药物设计和优化提供药理学研究基础。

AD是严重威胁老年人健康的神经退行性疾病，但是当前药物仅能对症治疗。AD发病公认具有多机制、多因素的特征，课题以拮抗H3受体为出发点，结合乙酰胆碱酯酶、淀粉样蛋白肽聚集、金属离子失衡、氧化应激等AD相关病因相互影响、相互作用的特点，以前期发现的喹喔啉衍生物DI-203为先导，分别采用生物电子等排、骨架迁越、前药、药效团融合、开环等药物设计策略，设计、合成9个系列共170个目标分子。生物活性测试结果表明，绝大部分化合物均显示良好的多靶点活性，证明设计思路合理。特别是将H3受体拮抗与淀粉样蛋白沉积、金属离子螯合进行组合，所设计的苯基吡啶酮类化合物显示出独特的四重抗AD功效（H3受体拮抗、金属离子螯合、Aβ聚集、抗氧化），代表性化合物D-11无明显hERG毒性和细胞毒性，能迅速通过血脑屏障，是值得进一步研究候选分子；将麦芽酚中的3-羟基吡喃酮与硫黄素-T的苯并噻唑进行连接，得到的2-芳基乙烯苯并噻唑类化合物显示出优良的Aβ聚集抑制活性、抗氧化活性和金属离子螯合能力，且药代动力学和毒理学特性优良，揭示了3-羟基-4吡喃酮结构在多靶点抗AD药物领域的良好应用前景。课题的开展为国内外多靶点抗AD药物研究提供了新的研究思路和策略，为进一步开展AD药物研究提供扎实的实验基础。