靶向HIF-1α的新型喹喔啉二氧化物类低氧抗肿瘤药物的设计、合成和药理学研究

HIF-1α是低氧抗肿瘤药物研究领域中最有前景的靶标之一。Q39作为自主研发的喹喔啉二氧化物类衍生物，具有生物还原剂和HIF-1α抑制剂的双重特性，在体内外均显示出良好的低氧抗肿瘤活性，但其结构与低氧活性之间的关系尚未被明确阐述，且存在水溶性较差、体内代谢较快的缺点。因此，本项目以Q39为先导物，在前期构效关系研究的基础上，对其四部分结构片段进行系统的改造，探索结构片段与低氧抗肿瘤活性及HIF-1α抑制活性之间的联系，并以低氧抗肿瘤活性为导向，经毒理学和药代动力学评价，优选出1-2个候选物用于实体瘤治疗。与此同时，以该类化合物作为特异性分子探针，用于研究生物还原剂特性与HIF-1α相关信号通路之间的内在联系，探索通路内部关键蛋白之间的相互作用，为今后的低氧抗肿瘤药物设计和优化提供药理学基础。

HIF-1抑制剂是当前低氧靶向抗肿瘤药物研究的热点领域之一。前期发现的HIF-1抑制剂先导物Q39具有良好的体内外低氧抗肿瘤活性，但是存在水溶性较差、体内代谢较快的缺点。本项目对Q39的四个部分结构进行系统的改造，探索结构片段与HIF-1抑制活性之间的联系，首先合成3大类喹喔啉-1,4-二氧化物共55个，大部分化合物显示良好的低氧抗肿瘤活性，15个化合物优于Q39，但是药物代谢研究表明低氧活性相关的喹喔啉-1,4-二氧化物的稳定性较差，难以成药。因此采用骨架迁跃原理，分别采用不同杂环进行替代，共合成吲唑-1,2,4-噁二唑、三氮唑-1,2,4-噁二唑、吡唑-1,2,4-噁二唑、三氮唑-1,3,4-噁二唑等4大类共126个新化合物。HIF-1抑制活性测定表明该绝大部分目标物均显示出良好的活性，四十余个化合物活性优于阳性药物YC-1。其中吲唑-1,2,4-噁二唑衍生物SG-38，39表现出优越的低氧抗肿瘤特性，不仅抑制SKOV-3细胞的体外侵袭和体内转移，而且显著减小HCT-116裸鼠的低氧区域。作用机制研究表明，与Q39和YC-1不同，他们是HIF-1的直接抑制剂，进一步的深入研究正在进行之中。另一方面，通过对新合成目标化合物的构效关系研究，发现与HIF-1抑制活性密切相关的唑基-噁二唑-三氟甲氧基苯药效骨架。本项目的实施为进一步开发具有全新结构的HIF-1抑制剂类低氧抗肿瘤药物提供扎实的理论依据和物质基础。