基于系统药理学探讨芪参益气方治疗气虚血瘀型冠心病的有效成分群及作用机制

Coronary heart disease (CHD) belongs to “Xiong bi” in Chinese medicine theory, and qi deficiency and blood stasis are its basic pathogenesis. As a drug for supplementing qi and activating blood circulation, QiShen YiQi formula (QSYQ) has shown a definite curative effect in the clinical treatment of CHD with qi deficiency and blood stasis syndrome, but its effective components cluster and mechanism are still unclear. In order to elucidate the interaction between Chinese medicine and organism systematically at the molecular and cellular level, it is necessary to do so in time and space multiscale framework. The idea of system pharmacology has the characteristics of time and space multiscale system. Therefore, under the guidance of system pharmacology, this study will construct a dynamic quantitative biological network of myocardial tissue, which contains all biomolecular types, such as the components of QSYQ in plasma, proteins, genes and small molecules, etc. Through module recognition, intersection operation, topological structure analysis and pharmacodynamic contribution, the effective component group will be identified, and the mechanism of action will be explained from the time dimension. Combining the corresponding relationship and localization information of signal molecule-receptor, a multi-cell communication network including vascular endothelial cells, cardiomyocytes, fibroblasts and smooth muscle cells will be constructed to analyze the transmission of drug effects between cells and explain the mechanism of action from the space dimension. This study will provide a scientific basis for the quality control and drug discovery of QSYQ, and provide a reference for the design of combined medication and individualized medical treatment of CHD with qi deficiency and blood stasis syndrome.

冠心病属中医“胸痹”范畴，气虚血瘀是其基本病机。作为益气活血药，芪参益气方在气虚血瘀型冠心病的临床治疗中显示出确切疗效，但其有效成分群和作用机制尚不清楚。要从分子和细胞水平系统阐释中药和机体的相互作用，需要在时间-空间多尺度的框架下进行。系统药理学的研究思想具有时间-空间多尺度的系统特征。因此，本课题将在系统药理学的指导下，构建包含芪参益气方入血成分群、蛋白、基因和小分子等所有生物分子类型的动态的心肌组织定量生物网络，通过模块识别、交集运算、拓扑结构分析和药效贡献度等，辨识有效成分群，并从时间维度阐释作用机制；结合信号分子-受体的对应关系和定位信息，构建包含血管内皮细胞、心肌细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞的多细胞通讯网络，分析药效在细胞间的传递，从空间维度阐释作用机制。本课题将为芪参益气方的质量控制、新药研发等提供科学依据，为气虚血瘀型冠心病的联合用药方案设计和个体化医疗提供借鉴。

冠心病属中医“胸痹”范畴，气虚血瘀是其基本病机。作为益气活血药，芪参益气方在气虚血瘀型冠心病的临床治疗中显示出确切疗效，但其有效成分群和作用机制尚不清楚。. 本项目根据疲劳运动复合结扎冠脉方法建立气虚血瘀型冠心病模型，芪参益气方灌胃后制备含药血清，检测入血成分，共分析出包括毛蕊异黄酮、隐丹参酮和降香黄烃在内的27个成分；收集芪参益气方入血成分群、入血成分群靶点、冠心病相关靶点、心肌组织基因表达数据和机体内涉及到的其它类型生物分子数据，采用实体语法系统构建心肌组织定性生物网络及芪参益气方作用于冠心病的生物网络；通过模块识别和网络拓扑结构分析识别芪参益气方作用于冠心病的29个关键靶点；芪参益气方灌胃后，取心肌组织，采用Western blot检测ICAM1、MYC和AKT1六个关键靶点的表达水平，构建心肌组织定量生物网络，并从时间维度阐释作用机制；根据药效贡献度计算公式得到能作用到关键靶点的化学成分的药效贡献度，最终确定人参皂苷Rd、鼠尾草酚和丹酚酸b为芪参益气方治疗气虚血瘀型冠心病的有效成分群；收集血管内皮细胞、心肌细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞特异性表达的蛋白质数据，在背景网络基础上采用实体语法系统构建上述四种单细胞特异性网络，结合信号分子和受体的对应关系构建血管内皮细胞-心肌细胞-成纤维细胞-平滑肌细胞通讯网络，并以阿托伐他汀的作用机理解析评价多细胞通讯网络的仿真能力；构建芪参益气方作用于四类细胞的通讯网络，通过网络分析发现丹参酮ⅡA、三七皂苷和 咖啡豆醇等化学成分可作用于四类细胞细胞网络的相关蛋白和信号分子IL1B、PLAU、IFNG、TGFB、APOB、INS，四类细胞的相应受体接收信号，继而引发下游生化反应，即从空间维度阐释作用机制。. 本项目在系统药理学的指导下，从分子和细胞水平在时间-空间多尺度的框架下系统阐释了芪参益气方和机体的相互作用，将为芪参益气方的质量控制、新药研发等提供科学依据，为气虚血瘀型冠心病的联合用药方案设计和个体化医疗等提供借鉴。