基于脂质组学的高脂血症气虚血瘀证证本质及芪参益气滴丸干预的机制研究

高脂血症又称血脂异常，是诱发多种心脑血管疾病的重要因素，是一种多因素致病的综合性脂质代谢紊乱疾病。气虚血瘀证是高脂血症的主要证型，如何揭示高脂血症气虚血瘀证的本质，探讨多途径、多环节、多靶点，全面调节，具有整体疗效的复方中药治疗高脂血症的作用机制是亟待解决的关键科学问题。本项目基于脂质组学的研究方法，以高脂血症气虚血瘀证患者为用药对象，芪参益气滴丸为干预药物，借助脂质组学"高分辨率、高灵敏度、高通量"分析技术的优势，采用电喷雾电离-质谱技术(ESI-MS)，用主成分分析法和偏最小二乘法通过比较气虚血瘀型高脂血症和健康人血浆脂质组及相关蛋白的变化，寻找高脂血症气虚血瘀证患者脂生物标志物，揭示气虚血瘀本质，确定潜在靶蛋白，探讨芪参益气滴丸调节血脂的脂质代谢通路、干预靶蛋白及其作用机制，并探讨复方中药整体疗效的科学内涵，同时探讨中药复方-人体脂质-中医证候之间的偶联关系。

如何揭示复方中药的药效物质基础和疾病的证本质，阐明多途径、多环节、多靶点，全面调节，具有整体疗效的复方中药治疗疾病的作用机制，是中医药发展亟待解决的关键科学问题。高脂血症是诱发多种心脑血管疾病的重要因素，气虚血瘀证是高脂血症的主要证型，芪参益气滴丸是经循证医学研究证明具有显著疗效的益气活血复方中药。本项目基于“药动学-药效学”理论、“方-证-效”对应理论，采用脂质组学的研究技术，揭示芪参益气滴丸药效物质基础，揭示气虚血瘀本质，并探讨复方中药整体疗效的科学内涵。本研究按计划完成：⑴芪参益气滴丸人体内的药效物质基础及药物代谢动力学研究显示：芪参益气滴丸体外物质基础显示有数十种物质，检测到芪参益气滴丸入血成分有丹参素、黄芪甲苷、Rg1、Rb1、原儿茶醛化合物，其中丹参素的含量最高，因此本课题组认为丹参素、黄芪甲苷、Rg1、Rb1、原儿茶醛，为芪参益气滴丸的药效物质基础物组。芪参益气滴丸通过药效物质基础物组发挥作用。⑵基于脂质组学方法的高脂血症气虚血瘀证的证本质研究显示：高脂血症气虚血瘀证较健康对照组之间存在3，4，5-三甲氧基苯甲酸乙酯、玛卡酰胺、19-去甲睾酮、亚油酰磷脂酰胆碱、9，10-二羟基-12Z-十八碳烯酸类物质的代谢水平均下调，1-(13Z，16Z-docosadienoyl)-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycero-l)、L-A-癸酰磷脂酰胆碱、香叶基丙酮、N-(叔丁氧基羰基)-L-丝氨酸β-内酯代谢水平均升高，说明高脂血症气虚血瘀证患者存在磷脂代谢、脂肪酸 、鞘脂类、固醇脂类、孕烯醇酮脂类代谢紊乱。认为磷脂代谢、脂肪酸 、鞘脂类、固醇脂类、孕烯醇酮脂类代谢紊乱可能是高脂血症气虚血瘀证发病的重要机制，也是治疗的重要干预靶点。 ⑶芪参益气滴丸干预高脂血症气虚血瘀证的机制研究及降脂疗效评价显示：芪参益气滴丸通过影响9种脂质生物标志物的代谢，使高脂血症气虚血瘀证代谢图谱恢复正常趋势；同时高脂血症气虚血瘀证患者经芪参益气滴丸治疗后患者血脂指标均明显改善，中医证候总积分显著减低，L-FABP、A-FABP比较均显著降低。因此揭示了芪参益气滴丸通过药效代谢物质基础组，干预靶蛋白（9种脂质生物标志物），降低L-FABP、A-FABP的表达，改善临床症状，降低血脂的作用机制；发表论文8篇，其中SCI论文2篇，培养博士研究生1名。