PNGase在ERAD和泛素-蛋白酶体途径中的作用和分子机制

内质网相关降解途径（ERAD）是泛素-蛋白酶体系统（UPS）清除折叠错误糖蛋白并实现膜受体调控和糖蛋白抗原MHC呈递的必经通路。细胞如何实现ERAD与UPS的偶联是细胞生物学的重大课题，其中又以如何识别和去除未折叠糖蛋白的N寡糖这一关键问题令人困惑。文献提示PNGase是清除N寡糖的唯一关键酶，但其功能、亚细胞定位、表达调控变化、与疾病的关系至今未明。申请人前期工作成功表达了该酶的多种片段并制备了片段特异性抗体，构建了PNGase-GFP载体，建立了实验模型。本项目将研究PNGase与内质网结合的分子机制，发现相关结合蛋白；探讨其酶活性对未折叠糖蛋白进入蛋白酶体降解是否必须；在ERAD亢进条件下研究其表达和亚细胞定位变化，揭示PNGase在ERAD-UPS中的作用。预期证实PNGase具有维护细胞内环境稳定的功能，并与肿瘤等疾病密切相关，进而在基础研究中取得创新性突破并展现医学应用前景。