CIRP在腹主动脉瘤发生发展中的作用及机制研究

Abdominal aortic aneurysm (AAA) is a life-threatening aortic degenerative disease with a rising incidence along with the aging. The exact mechanism of the degenerative process remains unclear. Open surgery and endovascular treatment are widely accepted as the main therapeutic strategy. And there is no effective pharmacological treatment to cure AAA. Our previous studies have shown that CIRP, HMGB1 and MMPs participated in the pathogenesis of AAA，but the exact mechanism wasn’t clarified. Our studies also have demonstrated the protective effect of anti-CIRP antibody by inhibiting the inflammatory response of AAA. Previous studies have demonstrated that extracellular CIRP interacts with TLR4. We will do this study by testing aortic tissues from patients, rat model and culturing cells in vitro. We hypothesize that the TLR4/NF-κB signaling pathways might mediate the CIRP-induced expression of MMPs. This research will further investigate the pathogenesis of AAA and provide new avenue for effective treatment.

腹主动脉瘤(AAA)是一种危及生命的动脉退行性疾病，随年龄增长发病率明显增高。其发病机制未完全阐明，主要依赖手术或腔内（介入）治疗，缺乏有效药物。我们的前期研究表明冷诱导RNA结合蛋白（CIRP，Cold-inducible RNA-binding protein）、高迁移率组蛋白B1（HMGB1）和基质金属蛋白酶（MMP-2/9）均参与了腹主动脉瘤的发生发展，但其具体机制尚不明确。我们的前期研究发现抗CIRP中和抗体可以减轻瘤壁炎症，减缓瘤体发展速度。既往研究表明CIRP的主要受体是Toll 样受体4（Toll-like receptor 4, TLR4）。本课题应用临床病理组织、大鼠腹主动脉瘤模型和细胞培养等途径，从病理、细胞和分子水平研究CIRP是否通过TLR4/NF-κB通路调节MMPs的表达，进而影响腹主动脉瘤的发展，为明确腹主动脉瘤的发病机制和寻找有效的治疗措施提供依据。

背景：腹主动脉瘤(AAA)是一种危及生命的动脉退行性疾病，随年龄增长发病率明显增高。其发病机制未完全阐明，因此，明确腹主动脉瘤的发生发展机制，寻找新的靶点干预腹主动脉瘤的进展有着非常重要的临床意义。本研究是在前期研究的基础上，从病理、细胞和分子水平研究CIRP是否影响腹主动脉瘤的发展，为明确腹主动脉瘤的发病机制和寻找有效的治疗措施提供依据。..主要研究内容：本研究利用临床病理组织和腹主动脉瘤模型，从病理和分子水平研究CIRP在腹主动脉瘤中的表达情况。同时成功构建基因敲除的小鼠，应用动物模型探究CIRP在腹主动脉瘤发生发展中的具体作用以及其是否通过 TLR4/NF-κB 信号通路调节HMGB1、TNF-α、IL-1β、IL-6、MMPs 表达；同时利用细胞实验研究CIRP是否通过趋化巨噬细胞增加 MMPs 来源。. .重要结果以及关键数据：通过PCR、Western Blot、Elisa等实验方法，证明了CIRP在腹主动脉瘤患者和不同腹主动脉瘤模型中高表达，应用抗CIRP抗体以及敲除CIRP基因都能有效缓解腹主动脉瘤的发生发展，并且减少HMGB1、TLR4、NF-κB、MMPs的表达；同时构建TLR4基因敲除的小鼠并给予rmCIRP，证明了CIRP是通过 TLR4/NF-κB信号通路调节 HMGB1、MMPs 的表达，进而影响腹主动脉瘤的发生发展。并且还通过细胞实验证明CIRP可以趋化巨噬细胞并促进MMPs的分泌。..科学意义：进一步明确CIRP在腹主动脉瘤发生发展中的作用，为以后研究相关药物提供了新的靶点。