HMGB1在腹主动脉瘤发生中的作用及机制研究

Abdominal aortic aneurysm (AAA) is a life-threatening aortic degenerative disease with a rising incidence along with the aging. The exact mechanism of the degenerative process remains unclear. Open surgery and endovascular treatment are widely accepted as the main therapeutic strategy.And there is no effective pharmacological treatment to cure AAA. Previous studies have shown that HMGB1 and MMPs participated in the pathological process of AAA，but the exact mechanism wasn't clarified. Our studies also have demonstrated the protective effect of recombinant HMGB1 A box protein as an antagonist of HMGB1 by inhibiting its proinflammatory activity. We will proceed this study by means of testing vascular tissues from patients, eastablishing rat model and culturing cells in vitro. We meant to explore whether HMGB1 regulates the expression and activity of MMPs and the possible mechanism via macrophages recruitment or RAGE signal pathway from the point of pathology,cell and molecular. The protective effect of recombinant of HMGB1 A box in the rat model will also be examined. This research will clarify the pathological mechanism of AAA and provide new clue for effective treatment.

腹主动脉瘤(AAA)是一种危及生命的动脉退行性疾病，随年龄增长发病率明显增高。其发病机制未完全阐明，主要依赖手术或腔内（介入）治疗，缺乏有效药物。既往研究表明高迁移率族蛋白(HMGB1)和基质金属蛋白酶（MMP-2/9）均参与了腹主动脉瘤的发生发展，但其具体机制尚不明确。我们的前期研究则表明重组HMGB1 A box可以通过拮抗HMGB1的致炎活性起到保护作用。本课题利用临床病理组织、大鼠腹主动脉瘤模型、和细胞培养等途径，从病理、细胞和分子水平研究HMGB1是否调节MMP的活性及表达，进一步明确HMGB1是否通过趋化巨噬细胞的途径或者通过RAGE信号通路调节MMP的活性和表达，并且探讨HMGB1内源性抑制剂重组HMGB1 A BOX对于腹主动脉瘤进展的保护作用，为明确腹主动脉瘤的发病机制和寻找有效治疗措施提供依据。

背景：腹主动脉瘤为一种常见的慢性主动脉退行性疾病，其发病率，死亡率均较高，尚无明确药物能够有效控制腹主动脉瘤的发生发展。因此，明确腹主动脉瘤的发生发展的机制，根据相关作用机制寻找合适靶点以及药物干预控制腹主动脉瘤进展，具有极其重大的临床意义。本研究立足于炎症反应，研究HMGB1以及HIF在腹主动脉瘤发生发展中的作用以及相关机制，..主要研究内容：本课题收集腹主动脉瘤临床标本以及器官移植获取的正常腹主动脉，研究动脉瘤相关病理变化以及HMGB1以及HIF-1α在腹主动脉瘤病理标本中的表达情况。同时，成功构建小鼠弹力蛋白酶灌注腹主动脉瘤模型以及血管紧张素灌注腹主动脉瘤模型，应用动物模型探究HMGB1以及HIF-1α在腹主动脉瘤发生发展中的作用以及相关机制。..重要结果以及关键数据：腹主动脉瘤病理特点为动脉管腔内大量附壁血栓形成，中层弹力纤维断裂降解，动脉中层以及外膜大量炎症细胞浸润。分子生物学表现为动脉管壁内炎症因子高表达，MMP-2，MMP-9等蛋白水解酶高表达。免疫组化，Western blot等实验结果HMGB1在腹主动脉瘤组织中高表达，应用HMGB1 Abox中和HMGB1可以有效缓解小鼠腹主动脉瘤发生发展。同时，我们应用时间曲线研究，表明HIF-1α在动物模型早期既有较高表达，早于动脉形态改变以及低氧环境形成之前。应用RNAi技术敲减HIF-1α能够有效缓解腹主动脉瘤发生发展。..科学意义：进一步明确腹主动脉瘤发病机理，为研究相关药物提供了新的靶点。