牙周致病菌在腹主动脉瘤发展中的作用机制及相关药物治疗的研究

慢性感染和炎症被认为在腹主动脉瘤形成发展中起重要作用。牙周致病菌在腹主动脉瘤的高检出率显示牙周致病菌可能影响腹主动脉瘤的发展，但其作用机制并不清楚。我们的前期临床研究证实牙龈卟啉单胞菌和放线伴放线杆菌在腹主动脉瘤壁的存在，同时发现NF-κB受体激活物配体（RANKL）在腹主动脉瘤壁的表达，提示牙周致病菌可能通过RANKL影响腹主动脉瘤的发展。目前的研究拟用皮下Chamber导入牙周致病菌和CaCl2诱发鼠腹主动脉瘤,动态观察牙周致病菌在腹主动脉瘤的炎性反应及病理过程中的作用；确定腹主动脉瘤的病理进程中，牙周致病菌感染对基质金属蛋白酶（MMPs）-2，-3和-9；及骨保护素（OPG）/RANKL表达的影响；并应用克拉霉素，进一步分析牙周主要致病菌感染与腹主动脉瘤发展的相关性及潜在药物治疗的可行性。旨在为腹主动脉瘤和牙周炎的药物防治提供新的实验和理论依据。

腹主动脉瘤(AAA)是导致老年人死亡的主要病因之一，慢性感染和炎症被认为在腹主动脉瘤形成发展中起重要作用。牙周炎是由牙龈啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis, Pg),放线伴线杆菌(Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Aa),福赛氏类杆菌(Tannerella forsythia, Tf)等革兰氏阴性牙周致病菌感染引发的慢性炎性反应性疾病，是人群中最广泛流行的慢性感染性疾病。近年的流行病学调查表明,牙周感染可能还影响全身健康,是动脉硬化、心肌梗死，脑卒中等心脑血管疾病的重要的潜在危险因素。我们的前期临床研究发现牙龈卟啉单胞菌和伴放线聚生杆菌等牙周主要致病菌在腹主动脉瘤的高检出率，提示牙周致病菌可能影响腹主动脉瘤的发展，但其作用机制并不清楚。本研究课题通过建立小鼠牙周感染和腹主动脉瘤复合模型，动态观察了牙周致病菌在腹主动脉瘤的炎性反应及病理过程中的作用；初步分析了基质金属蛋白酶（MMPs）表达与牙周致病菌感染的关系。发现相较于未感染组，经CaCl2处理后牙周感染组的小鼠腹主动脉直径增加更明显（P< 0.05）。免疫组化分析发现牙龈卟啉单胞菌接种组的动脉瘤壁有多量的CD8阳性细胞沉积和MMP-2的高表达。并且相较于牙龈卟啉单胞菌的LPS，牙龈卟啉单胞菌活菌刺激产生更多的脾细胞（P< 0.05）。上述研究结果显示牙龈卟啉单胞菌可能通过MMPs的表达加速，甚至诱发动脉瘤的形成和发展。.克拉霉素(Clarithromycin, CAM)，被证实有包括调控MMPs在内的多种生物学功能，但对腹主动脉瘤的影响还不清楚。因此我们进一步探讨了克拉霉素对并发牙周菌感染的腹主动脉瘤发展的影响。发现克拉霉素治疗组的腹主动脉直径的变化较未治疗组少，MMP-2的表达受到抑制。.本研究结果显示在小鼠动脉瘤模型，Pg重复感染可加速腹主动脉瘤（AAA）的发展。提示牙周炎可能是影响AAA发展的一个危险因素。同时，克拉霉素抑制伴有牙周感染小鼠腹主动脉瘤的发展，为腹主动脉瘤的防治提供新的靶点。