新型糖肽类抗生素Mannopeptimycins的仿生合成及多样化合成

Since the widespread and sometimes inappropriate use of antibiotics, multiply drug-resistant pathogenic bacteria continue to emerge and so there is a pressing need to discover and develop new agents with novel modes of action. Mannopeptimycins is a novel class of glycopeptide antibiotics which displayed strong antibiotic activity against both vancomycin-resistant and methicillin-resistant bacteria by targeting Lipid II. The aim of this study was to develop a versatile methodology for the total synthesis and diversity-oriented synthesis of Mannopeptimycins. We proposed to synthesize the key building block βhEnd via Pd-catalyzed stereoselective C-H activation/oxidation and Rh-catalyzed stereoselective C-H amination mimicking the biosynthetic pathway. Meanwhile, we will develop an efficient methodology for the construction of mannopeptimycins attached with different carbohydrates. We will also investigate the structure-activity relationships and hope to find lead compounds or drug candidates with more potent activities.

抗生素的过度使用导致多重耐药菌不断出现，从而促使科学家寻找具有新的作用机理的抗生素类药物。Mannopeptimycins正是以Lipid II为靶标的新型糖肽类抗生素，其对万古霉素耐药性肠球菌和甲氧西林耐药性葡萄球菌等革兰氏阳性菌有很强的活性。本项目旨在发展一种高效的合成方法，用于Mannopeptimycin类化合物的全合成及多样化合成。对其关键片段βhEnd，我们计划采用以立体选择性的钯催化碳氢键活化/氧化和铑催化下氮卡宾的碳氢键插入/氨基化为关键反应的仿生合成途径；同时，由于糖在抗生素类药物中起重要的作用，我们将发展高效的糖苷化方法，用于糖基类似物的多样化合成。我们希望通过对其构效关系的研究，发现具有更好药物特性的新型先导化合物或候选药物。

抗生素的过度使用导致多重耐药菌不断出现，从而促使科学家寻找具有新的作用机理的抗生素类药物。Mannopeptimycins是以Lipid II 为靶标的新型糖肽类抗生素，其对万古霉素耐药性肠球菌等革兰氏阳性菌有很强的活性。本项目围绕发展新的合成方法和策略，高效的合成糖肽类抗生素Mannopeptimycins，在基金支持下，取得如下研究成果：.1) 发展了钯催化的亚甲基sp3碳氢键烷基化的合成方法，从L-Phe出发，以线性5步，总产率35%，立体选择性的完成了β-MePhe的合成。.2) 发展了钯催化的亚甲基sp3碳氢键氧化反应，并以此为关键反应，合成得到β位氧化的氨基酸βhEnd前体。.3) 以aldol反应为关键步骤，从Garner醛出发，以线性7步完成了非天然氨基酸片段βhEnd A和βhEnd B的高效合成。.4) 发展了一类具有偕二甲基效应的导向基试剂PIP-NH2，广泛应用于惰性碳氢键活化，该试剂已经被Sigma-Aldrich商品化，并在其网站上以Shi Group–Professor Product Portal的形式进行介绍，并被Wiley出版社的The Electronic-Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (e-EROS)收录。国内外多个课题组已经将我们的PIP-NH2试剂应用于天然产物全合成和生物活性小分子的衍生化。.5）以通讯作者身份在J. Am. Chem. Soc. (2篇); Angew. Chem. Int. Ed. (2篇); Nature Communications (1篇); Chem. Sci. (2篇) 等期刊发表标注基金号的SCI文章46篇，其中影响因子大于5的33篇；申请中国专利3项，已获得授权1项；受邀撰写英文专著章节2章。项目负责人获国家优秀青年基金资助（2014），Thieme Chemistry Journal Award（2015），Distinguished Lectureship Award from Chemical Society of Japan (2015), 钱江人才（2013），浙江省自然科学基金杰出青年（2016），浙江省151人才第二层次（2016）等奖励。