廉价金属催化的环胍合成及其在cylindrospermopsin生物碱全合成中的应用

Cyclic guanidines are important structure motifs found in both natural products and pharmaceuticals. Besides, cyclic guanidiens can serve as chiral ligands in asymmetric catalysis and as ancillary ligands in the preparation of a variety of metal complexes. Therefore, the development of new and effective methods for their preparation are an important focus of research. The fist objective of this research is to develop novel, atom-economical methods catalyzed by cheaper-metal under mild conditions towards the divergent synthesis of cyclic guanidines. The research relies on three types of methods: auxiliary directed intramolecular amination of unactivated C(sp3)-H bonds, nitrene insertion under non-oxidative conditions and the difunctionalization of alkenes or alkynes. The pursuit of mild reaction conditions, broad substrate scope as well as the use of cheaper metals, such as copper, iron and nickel for these reactions, will be our main focus. The second objective of this research project involves the application of our newly developed method to the total synthesis of cylindrospermopsin (CYN). The strategies including the utilization of Heck reaction or Sonogashira reaction to the coupling of the key building blocks and the application of transition-metal-catalyzed intramolecular amidoacetoxylation of alkene to the construction of B-ring system and 7-hydroxy in CYN. The research proposal elucidates the feasibility of our methodologies and synthetic route. Furthermore, the details of how to control the stereochemistry in the total synthesis have also been discussed.

环胍类化合物是一类重要的有机分子，广泛存在于天然产物和药物中。同时，这类化合物在有机合成中应用广泛，不仅作为手性催化剂应用于不对称合成，而且也是金属良好的配体。因此，发展高效的合成方法用于环胍的合成具有重要的意义。本研究的目标之一就是发展廉价金属（如铜、铁和镍）催化的原子经济性的环胍合成方法，我们主要采用的策略包括：导向基团辅助的分子内sp3 碳氢键氨基化，非氧化条件下氮卡宾的插入和烯炔的双官能团化。我们尤其是致力于发展廉价金属催化的温和条件下、底物范围广泛的方法学。其次，我们将发展的方法学用于环胍生物碱cylindrospermopsin (CYN)的全合成。该合成将采用Heck 反应或者Sonogashira 偶联反应来连接关键片段，并采用过渡金属催化的烯烃的分子内羟氨化作为关键反应，构建CYN 的B 环和7 位羟基。该申请书对反应方法和合成路线的可行性及立体化学控制进行了详细阐述。

Cylindrospermopsin 是一种从海洋中的藻青菌提取的具有强效肝毒性生物碱，其家族类似物包括7-epicylindrospermopsin及7-deoxycylindrospermopsin，其核心结构是含有胍以及六个手性中心的三环体系。由于其特殊的结构及强大的毒性，引起合成化学家的广泛兴趣。本项目致力于发展新的合成方法和策略，进行cylindrospermopsin生物碱及其类似物的合成研究。在基金支持下，取得如下研究成果：.1) 从4-甲氧基吡啶出发，合成多取代哌啶的结构，并以Sonogashira偶联和Michael加成为关键反应，以线性14步完成7-deoxycylindrospermopsin及8-epi-7-deoxycylindrospermopsin的全合成。.2）成功实现了一系列地球上储量丰富的廉价金属（铜、钴、镍）催化的惰性碳氢键活化的反应，高效合成了一系列结构多样性的小分子骨架。.3）基于导向基试剂PIP-NH2的偕二甲基与配体的相互作用，实现了普通亚甲基的不对称碳氢键活化构建中心手性。.4）有效利用 “瞬态手性辅基”策略，实现了轴手性化合物的构建。并成功将其应用于联芳环辛二烯类手性木脂素全合成中。.5) 以通讯作者身份在J. Am. Chem. Soc. (2篇); Angew. Chem. Int. Ed. (9篇); Nature Communications (1篇); Chem. Sci. (1篇)，ACS Catal. (2篇)等期刊发表标注基金号的SCI文章39篇，其中影响因子大于5的29篇；授权中国专利2项；在国内外学术会议作报告38次。项目负责人先后获得浙江省自然科学基金杰出青年项目（2016），国家自然科学基金委杰出青年基金项目（2019）的资助，入选浙江省151人才第二层次（2016），教育部青年长江学者（2017）和浙江省万人计划青年拔尖人才（2018），获得药明康德生命化学研究奖（2018）。