三类三型分泌系统天然抑制剂的结构修饰、活性测试与构效关系研究

Natural polyketides have rich skeleton types and various biological activities, which have attracted great attention from synthetic chemists and pharmacologists. Our research on the polyketide compound Cytosporone B (csn-b) has displayed that this compound is an agonist of orphan nuclear receptor Nur77, and which has attracted scientific attention. Further investigation of the compound revealed that it was an inhibitor of the Type III secretory system of salmonella typhimurium (T3SS) . Further study revealed that fusaric acid and licoflavonol could also inhibit T3SS. T3SS is an important device for gram-negative bacteria to exert pathogenicity, but the inhibition of this system will not affect the growth of bacteria, so this system has become a new target for drug research on drug-resistant bacteria. In this project, Csn-B，fusaric acid and licoflavonol were chosen as lead compounds to design and synthesize theree series of new derivitives through the reasonable drug molecular design methods. The synthesized compounds will be assessed their activities by use of the screening system to direct the synthesis of potent inhibitors. All the studies will be established foundation to explore novel inhibitors of T3SS.

聚酮类天然产物具有丰富的骨架类型和多种生物活性，引起了合成化学家和药学家的极大关注。我们课题组对聚酮化合物Cytosporone B（Csn-B）的研究发现该化合物是孤儿核受体Nur77 的激动剂，得到了科学界的关注。对Csn-B进一步研究发现，该化合物是鼠伤寒沙门氏菌III型分泌系统的抑制剂（T3SS）。进一步研究发现，镰刀菌酸和甘草黄酮醇也能够显著抑制该系统。T3SS是革兰氏阴性菌发挥致病性的重要装置，但抑制该系统不会影响细菌的生长，因此该系统成为抗耐药菌药物研究的新靶点。本项目以Csn-B，镰刀菌酸和甘草黄酮醇为先导化合物，通过合理的药物分子设计手段，设计并合成三类衍生物，并对合成的衍生物进行活性测试，希望发现活性更好的抑制剂，为新型T3SS抑制剂的研发提供新思路。

三型分泌系统（T3SS）是革兰氏阴性菌的重要毒力因子，抑制该毒力因子能够减弱细菌毒力的发挥但是细菌的生长无影响。申请人及其课题组前期发现了三类骨架的天然产物分子具有抑制T3SS的活性，分别为聚酮类化合物Csn-B，黄酮醇类化合物甘草黄酮醇和吡啶类化合物镰刀菌酸。在本项目的支持下，本人设计并合成了三类骨架分子及其衍生物，采用核磁共振氢谱、碳谱、高分辨质谱确定了其结构。通过活性测试研究发现设计并合成的Csn-B衍生物E4对三型分泌系统的抑制由于Csn-B，构效关系研究发现酯基侧链的改变对抑制活性影响显著。黄酮醇类衍生物和镰刀菌酸的衍生物对三型分泌系统的抑制效果未有显著提高。在研究中我们发现我们合成的黄酮醇类化合物是一类具有荧光特性的分子，发展将其应用于生物硫醇的检测，检测效果灵敏。将吡啶与三苯胺结构相连接得的镰刀菌酸衍生物具有聚集诱导发光的性质，可用于肺癌A549细胞和金黄色葡萄球菌的光动力治疗，同时能应用于动物肿瘤的荧光成像。从唇形科植物硬尖神香草(Hyssopus cuspidatus Boriss)中分离得到2个新型酚酸类化合物和一个酚酸糖苷，并测试了其抗炎活性。研究发现酚酸糖苷具有显著的抗炎活性，对NO的抑制IC50 达到35.88 ± 8.6 μM。水热法合成了两个新型Co(II)基MOFs材料，期中HL-9在二氧化碳吸附/催化转化方面表现出增强的性能，在染料分子吸附过程中具有优良的尺寸选择性。