骨髓来源细胞腺苷A2A受体活性对慢性低灌注白质损伤的影响及其机制探讨

慢性低灌注白质损伤病理机制仍然不明确，我们前期研究发现敲除腺苷A2A受体基因加重慢性低灌注白质损伤。结合前人研究结果提出假设：外周炎细胞介导的炎性效应是低灌注白质损伤的重要机制，腺苷A2A受体主要通过对外周炎细胞活性的调控而影响白质损伤。本研究拟利用腺苷A2A受体基因敲除小鼠，采用细胞嵌合的方法，构建骨髓来源细胞A2A受体缺失和选择性A2A受体重建模型，观察对慢性低灌注白质损伤的影响，检测白质损伤过程中炎细胞浸润和炎性因子的表达；并在离体培养细胞模型观察A2A受体对缺血/缺氧诱导的巨噬细胞和中性粒细胞分泌炎性因子的影响，探讨A2A受体对缺血/缺氧诱导的炎细胞活性的调控效应与p38MAPK信号途径的关系。以揭示腺苷A2A受体对慢性低灌注白质损伤影响的细胞和分子机制，明确腺苷A2A受体调控的炎性效应在白质损伤中的作用，为慢性低灌注白质损伤的治疗提示新的策略和途径。

按计划完成全部研究内容。.本研究主要发现：选择性激活骨髓来源细胞腺苷A2A受体对白质损伤具有保护作用，选择性抑制骨髓来源细胞腺苷A2A受体则加重白质损伤；慢性脑血流低灌注诱导小胶质细胞表达 Cystatin F，激活腺苷A2A受体可抑制其表达，进而对下游炎性病理反应产生调控；白质损伤区致炎因子表达增加，抗炎因子表达减少，选择性激活骨髓来源细胞腺苷A2A受体可抑制致炎因子表达和促进抗炎因子表达。.本研究主要成果：（1）首次揭示激活外周炎细胞腺苷A2A受体通过抑制炎性反应而减轻慢性脑血流低灌注白质损伤，进一步证明炎性病理损伤是慢性低灌注白质损伤的重要机制：（2）通过本项研究课题实施，培养博士研究生2名和硕士研究生1名；（3）本课题经费资助项目负责人参加2011年美国第41届神经科学年会并交流学术论文；（4）通过本项目实施，已与美国波士顿大学医学院神经内科达成合作培养博士研究生协议，于2013年派出博士研究生（后显华）赴美国开展合作研究；（5）在国外SCI收录期刊发表论著1篇，在国内核心期刊发表论著1篇，撰写英文论著1篇待投稿。