基于片段设计的选择性免疫蛋白酶体抑制剂研究

Proteasome is a clinically validated target for anticancer drugs. Since constitutive proteasome is intensely involved in physiological processes, it might be a better strategy for cancer therapy to selectively target immunoproteasome so as to avoid systematic toxicity. Based on the structural biology achievements on immunoproteasome, an integrated approach combining fragment-based drug design, structure-based drug design and scaffold hopping techniques has been proposed herein. It aims to identify novel, non-covalent and selective inhibitors for human immunoproteasome through efficient and adequate exploration on structure-activity relationships. The effects of selective inhibition against human immunoproteasome on the activity and toxicity profiles of proteasome inhibitors will also be investigated. The discovery of selective immunoproteasome inhibitors will not only benefit the elucidation of the biological functions of various subunits, but also be helpful to determine the effects of selective inhibition on the therapeutic profiles of the inhibitors.

蛋白酶体是经临床验证的抗肿瘤药物靶点。由于组成型蛋白酶体与机体的正常生理功能密切相关，选择性抑制免疫蛋白酶体有可能避免毒性反应，是更合理的靶向抗肿瘤药物设计策略。本项目拟基于免疫蛋白酶体的结构生物学研究进展，针对抑制剂结构中对亚基选择性敏感的分子区域，采用基于片段的设计策略，并结合基于结构的分子设计技术及骨架迁越策略，来充分探查抑制剂化学结构与亚型选择性抑制作用的构效关系，寻找和发现结构新颖的非共价结合型选择性免疫蛋白酶体抑制剂，并探究选择性免疫蛋白酶体抑制作用对于抑制剂作为潜在抗肿瘤治疗药物的药效和毒性作用特点的影响。选择性免疫蛋白酶体抑制剂的发现不仅有利于采用化学生物学手段，阐明各免疫蛋白酶体亚基的生物学功能，而且有助于运用药物化学手段，揭示免疫蛋白酶体选择性抑制作用对于抑制剂作为肿瘤、炎症和自身免疫性疾病等治疗药物成药性特征的影响。

20S蛋白酶体是经临床验证的抗肿瘤药物靶点。由于组成型蛋白酶体（cCP）与机体的正常生理功能密切相关，近年来选择性抑制免疫蛋白酶体（iCP）被认为是更合理的靶向抗肿瘤治疗策略。.本项目通过基于片段分子库的虚拟筛选、天然活性结构改造及基于已知抑制剂的骨架迁越等策略，进行了新型β5c及β5i抑制剂的研究，共设计合成了200余个化合物。经体外蛋白酶体抑制活性评价，获得了30个对β5i亚基的IC50达到10-9M-10-10M的新型肽类β5i抑制剂，8个对β5i亚基的IC50达到10-7M水平的新型非肽类β5i抑制剂，其中肽类化合物NGL-14-20和非肽类化合物NGL-VS-7均为高活性、高选择性的β5i抑制剂。此外，还获得了十余个IC50达到10-7M水平的新型肽类及非肽类β5c抑制剂。这些新型抑制剂，尤其是高活性、高选择性β5i抑制剂的获得实现了项目的预期目标，也为后续β5i亚基的生物学功能研究及β5i抑制剂作为肿瘤治疗药物的成药性特征研究奠定了基础。.此外，在天然蛋白酶体抑制剂的衍生化研究中，采用交叉脱氢偶联策略，成功发展了一种由简单芳胺和酮酸酯一步合成2-取代吲哚的方法，并初步阐明了其反应机理。该合成方法简洁高效，具有良好原子经济性和合成应用性。