组蛋白乙酰转移酶在骨髓增生异常综合征转变为白血病中的作用

The changes in histone acetylation play critical roles in the pathogenesis of human malignancies. It is a hot research area to study the key effect of histone acetyltransferase on the transformation of myelodysplastic syndrome (MDS) to AML. p300 and CBP, two distinct lysine acetyltransferases, are mutated in several cancers, suggesting their role as tumor suppressor genes. We found that deletion of p300, but not CBP, markedly accelerated the leukemogenesis of NUP98-HOXD13 (NHD13) transgenic mice, an animal model that phenotypically copies human MDS. p300 deletion restored the ability of NHD13 expressing bone marrow (BM) hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) to self-renew in vitro, and to expand in vivo, with an increase in stem cell symmetric self-renewal divisions. p300 deletion also triggered increased proliferation and reduced apoptosis. To investigate the role of p300 in the the transformation of MDS to leukemia and the underlying mechanism, our lab is examining the effect of p300 deletion in the NHD13 transgenic MDS mouse model. We are also going to use the thechnolgies of cell biology, molecular biology and ChIP/RNA-seq to understand the mechanism of p300 deletion-induced transformation of MDS to leukemia. Altogether, our data will indicate that p300 plays a pivotal role in blocking the transformation of MDS to AML, which will provide the important basis for the potential therapeutic strategy in the clinical aspect.

组蛋白乙酰转移酶p300/CBP在恶性肿瘤细胞中存在突变，组蛋白乙酰转移酶在骨髓增生异常综合征（MDS）到白血病转变过程的关键作用是目前国际上的研究热点。p300缺失能促进MDS到白血病的转化是我们在NUP98-HOXD13 (NHD13)转基因小鼠（模拟人MDS的小鼠模型）中发现的MDS转变为白血病的新机制。我们的研究显示敲除p300能增强NHD13小鼠骨髓造血干祖细胞自我更新能力并促进造血干细胞对称分裂；敲除p300还能促进NHD13小鼠造血干祖细胞的增殖，减少细胞凋亡。这些结果表明p300对MDS到白血病的转化致关重要。为了深入研究p300/CBP在MDS到白血病转变过程的作用及其机制，本课题组正在检测在NHD13小鼠中条件型敲除p300/CBP的表型，并将以此为研究对象，结合主要的细胞生物学、分子生物学和RNA测序技术阐明其作用机理，为其将来可能的临床应用提供重要依据。

骨髓增生异常综合征（MDS）是最常见的髓系恶性肿瘤之一，该疾病的特征是骨髓细胞分化及发育异常，表现为难治性血细胞减少、无效造血和高风险向急性髓系白血病（AML）转化。我们在MDS小鼠模型NUP98-HOXD13转基因（NHD13）小鼠中进行研究发现，p300的缺失会显著性缩短NHD13小鼠的生存期，而CBP的缺失对NHD13小鼠的生存期没有明显影响。敲除p300会导致NHD13小鼠造血干祖细胞明显增多，自我更新能力显著性增强，其MAPK和JAK/STAT信号通路被激活以应对细胞因子的刺激。组蛋白H3赖氨酸36甲基转移酶SETD2，在血液系统恶性肿瘤的发病过程中起着重要作用。但SETD2在骨髓异常综合征中的作用尚不清楚。我们研究发现SETD2的低表达与MDS患者的生存期缩短有关，DNA甲基化抑制剂地西他滨可以提高MDS患者CD34+骨髓细胞中SETD2的mRNA水平。我们在NHD13小鼠中敲除Setd2，证明Setd2的缺失加速了MDS向AML的转化。Setd2的缺失会增强NHD13+小鼠造血干祖细胞（HSPCs）的自我更新能力，从而影响细胞分化、细胞凋亡和对称的自我更新分裂增加。Setd2的缺失也促进了NHD13驱动的白血病的维持，并且增加H3K36me3水平可以抑制MDS相关白血病细胞的生长。此外，Setd2缺失会上调NHD13+ HSPCs中的造血干细胞信号通路并下调髓系细胞分化通路。我们的RNA-seq和ChIP-seq分析表明，S100钙结合蛋白（S100a9）是Setd2的靶基因，加入重组S100a9蛋白可以减弱Setd2缺失对NHD13+ HSPC的影响。相反，S100a9的下调导致其下游靶标（包括IƙBα和Jnk）的减少，从而影响HSPC的自我更新和分化。.综上所述，我们的结果表明敲除p300会促进NHD13小鼠疾病的发生发展以及向AML转化。SETD2缺失预示MDS预后不良，Setd2在NHD13驱动的MDS向AML的转化中起着重要的抑制作用。NHD13/Setd2Δ/Δ小鼠转化为分化程度较低的AML，这可能反映了Setd2的缺失诱导早期分化阻滞和白血病原始细胞自我更新的增加。我们的研究成果为与MDS相关的急性髓系白血病的临床治疗提供了潜在靶标。